提高細胞能量潛能的藥物

以簡化形式，細胞（組織）的能量狀態可以表徵為ATP系統的有效質量比率 - ATP / ADP。從本質上說，它反映了功率消耗之間的電流平衡，以保持襯底（糖酵解）和氧化磷酸化的生存力和細胞功能和ATP生產。最後播放，當然，決定性的作用，並使用完全取決於線粒體（所述外膜和內膜的離子滲透性，它們的呼吸鏈的酶和ADP磷酸化等的電荷有序位置和操作）的量的氧超過閾值的正常功能結構的保存線粒體，氧化底物的供應以及生物化學家詳細考慮的許多其他原因。“休克細胞”中的能源生產機制中斷是不明確的，造成這些機制的原因也是不明確的。毫無疑問，缺氧的複雜性，由於呼吸困難，血液循環在肺部，血液中的氧，全身性疾患，區域循環和微循環，內毒素血症所發揮的主導作用。因此，在通過各種心血管和抗血栓藥物輸液治療各級氧恢復階段的缺氧的控制仍然是其預防和治療的主要方式。生物能源障礙很大程度上是繼發於缺氧的重要性的第二個原因 - 損壞膜結構，尤其是線粒體，進行上述檢查。

違反細胞的能量穩態和膜結構的破壞為藥理學家開發了保護細胞休克和正常化其能量代謝的手段。“在細胞水平上復甦”的創傷和休克是解決預防不可逆轉問題的方法之一。隨著這個方向的發展，實現新想法和希望能夠令人滿意地解決生物體在創傷和休克中的藥理學保護問題。抗hypypoxants，可以減少或消除氧飢餓影響的藥物的開發，可以是這種有前途的方法之一，並在休克中的代謝“細胞復甦”中發揮關鍵作用。

改進的細胞能量狀態可以通過降低ATP成本來執行特定操作來實現（例如，高劑量的腦缺血，β-adrenolytics或在心肌缺血鈣拮抗劑巴比妥類的）或通過優化利用稀少的氧線粒體和細胞作為一個整體和增強ATP產生糖酵解期間，最後，由於補充用高能化合物外部施用細胞內ATP基金。以這種或那種方式增加細胞能量潛能的藥物可以分為四類預防和治療休克：

1. （它們通過保護特性的共同性，已建立或假定的作用機製而聯合）;
2. 外源性高能化合物;
3. 氧化底物，呼吸鏈的酶和輔酶;
4. 其他藥理組的製劑。

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呼吸鏈的氧化底物，酶和輔酶

伴隨著生物，其不僅引起糖原分解的葡萄糖耐受性的降低在休克兒茶酚胺的大量釋放，而且，特別是在休克的初始階段，胰島素含量由於胰腺B細胞的α受體的刺激減少。因此，在休克和局部缺血中細胞內代謝的藥理學調節應提供葡萄糖向細胞的遞送和其在能量代謝中的包含的改善。作為該治療方法的一個例子是對心肌“repolyarizuyuschego溶液”代謝（葡萄糖+胰島素+鉀），開關心肌代謝與脂肪酸氧化方向效應為葡萄糖能量更有利。這種組合成功地用於治療心肌梗塞休克和另一種病因的心血管功能不全。這裡使用的“repolyarizuyuschego溶液”心肌梗死心臟刺激的葡萄糖攝取，NEFA抑制氧化有助於在心肌細胞鉀priniknoveniyu，刺激氧化磷酸和ATP的合成。在胰島素存在下，但不是葡萄糖，類似的作用是通過瓜氨酸。

在厭氧條件下，除了糖酵解之外，當三羧酸循環的二羧酸部分中的反應逆轉時，ATP的合成是可能的，並且形成琥珀酸鹽作為最終產物。此外，在富馬酸鹽還原為琥珀酸的過程中，除了ATP之外，還形成了氧化的NAD，然而，酸中毒，琥珀酸鹽的積累和己糖的缺乏限制了該反應。嘗試在臨床中使用磷酸化己糖如Coryi ether（葡萄糖-1-磷酸，果糖-1,6-二磷酸）證明實際上不成功。

在休克中底物飢餓的原因之一是丙酮酸進入三羧酸循環途中出現的一種阻塞。因此，增加細胞能量潛能的方法之一可以是使用三羧酸循環的底物，首先是琥珀酸鹽和延胡索酸鹽。琥珀酸鹽用於各種形式的氧氣飢餓在理論上由MN Kondrashova及其合著者確立。（1973年）。在缺氧的情況下，細胞主要使用琥珀酸，因為它的氧化與NAD +無關。這是琥珀酸在NAD依賴性底物（例如α-酮戊二酸）中的毋庸置疑的優勢。琥珀酸鹽細胞中的富馬酸鹽中的氧化反應就像是“進入”呼吸鏈的“側向進入”，並且不依賴於與其他底物競爭NAD +。在羅伯遜循環中琥珀酸的形成也是可能的，其中間代謝物是GABA，GHB和琥珀半醛。琥珀酸鹽形成的刺激還與羥丁酸鈉的抗缺氧作用相關。在製劑中包含琥珀酸鹽和延胡索酸鹽的抗休克血漿置換溶液使得顯著增加它們的血液動力學效應和出血性和燒傷休克的治療效果成為可能。

電子傳輸衝擊沿呼吸鏈的中斷強烈決定了需要使用選擇性影響電池中氧化還原過程的藥物。據信，使用具有antigipoksantov天然型電子載體的細胞色素c的或合成的載體，允許elektronaktseptornymi特性，在一定程度上彌補缺乏的最終電子受體的 - 部分恢復氧和氧化磷酸化。同時，追求某些目標：從呼吸鏈的中間環節“去除”電子和胞質溶膠中吡啶核苷酸的氧化; 預防高濃度乳酸鹽的積累和抑製糖酵解，除了糖酵解之外還創造額外的條件，提供ATP的底物磷酸化反應。

能夠形成人工氧化還原體系的製劑必須滿足以下要求：

1. 具有最佳的氧化還原電位;
2. 具有與呼吸酶相互作用的構象可及性;
3. 有能力進行單電子和雙電子轉移。

這些性質存在於一些鄰苯醌和1,4-萘醌中。

因此，鄰苯醌無苯甲基鄰苯醌的代表能夠與吡啶核苷酸的線粒體融合和外源性NAD和NADH相互作用。這種藥物被發現有能力將電子從輔酶Q或美沙酮還原酶轉移到細胞色素C，但也直接轉移到氧氣。苯醌對糖尿病期間形成的NADH進行線粒體外氧化的能力防止了高濃度乳酸鹽的積累和糖酵解的抑制。人造電子載體的陽性特徵是它們抑制乳酸鹽的產生的能力，這種情況比瓜氨酸組更顯著，並且增加了細胞的pH值。與此同時，鄰苯醌的衍生物能夠在呼吸鏈複合物之間進行功能性連接，包括綴合點，同時執行“穿梭功能”，類似於泛醌。

泛醌或輔酶Q是脂溶性醌，結構相關的線粒體的內膜，在細胞中進行收集功能，收集當量回收不僅從NADH脫氫酶，而且還對幾個其他flavinzavisimyh脫氫酶。急性心肌缺血期間在實驗使用內源泛醌的降低心肌區域的梗塞面積在血清和lakgatdegidrogenazy降低血乳酸和肌酸激酶活性。泛在缺血心肌股票CK和LDH和心肌內容fosfokreltina的耗盡區“軟化”。在肝缺血的病例中觀察到泛醌的積極作用。

三磷酸腺苷組的抗壞血酸

該組製劑的抗低氧作用的機理是多價的，並且在分子水平上沒有被闡明。在大量的實驗和較小的臨床研究中，藥物療效相當高的證據在本質上是現象學的。在此組中，對於休克，心肌和腦缺血，腎臟，肝臟，胎兒宮內缺氧等，肌苷和amtisol的保護作用優於其他藥物。Gutimin及其類似物可減少組織的氧氣需求，而且這種降低很容易逆轉，並且由於經濟地使用氧氣而不是降低器官的功能活動。

當衝擊是已知的與氧化襯底的赤字並增加減少吡啶的強度組合積累糖酵解產品（主要是乳酸）限制糖酵解抑制乳酸脫氫酶的活性。在這些條件下，糖酵解可通過動員糖異生或通過將Krebs循環切換為氧化丙酮酸而不是脂肪酸而轉化為阿拉克塔途徑。使用瓜氨酸及其類似物使我們能夠基本實現第一種藥理學方法。該組的製劑在缺氧條件下增加葡萄糖向細胞的轉運，活化腦，心臟，肝臟和小腸中的糖酵解。同時，它們可以減少器官中乳酸的積累和代謝性酸中毒的深度。在充足的肝臟和腎臟供氧的條件下，吉美姆組的藥物刺激葡糖異生，抑制由兒茶酚胺和ACTH誘導的脂肪分解。

Gutimin及其類似物穩定生物膜，維持其電勢和滲透抗性，降低細胞（LDH，CK，轉移酶，磷酸酶，組織蛋白酶）中許多酶的產量。對於膜結構的抗壞血酸的保護作用的最顯著的表現之一是保持缺氧時線粒體的結構完整性和功能活性。谷嘌呤抑制線粒體膜的鈣轉運功能的破壞，從而促進綴合和磷酸化的維持。

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外源性高能化合物

在休克和缺血期間，已經進行了許多嘗試來使用胃腸外施用ATP來調節細胞中的代謝過程。外源性ATP對細胞能量的重量能量貢獻的計算較低，因為當藥物注入血管床時，其迅速水解。將ATP包含在脂質體中允許延長藥物的作用並增加其抗低氧活性。

大量的專門使用ATP-M5S12複雜的各種形式的急性“能源krisiza”細胞研究：失血性休克和嚴重燒傷，敗血症，腹膜炎，內毒素休克及缺血性肝損傷。最終證明當ATP-M ^ C ^的衝擊和各種器官的缺血（心臟，肝，腎）進行標準化能量穩態和細胞的功能，通過刺激內源性ATP的合成的方法中korrigiruya侵犯其代謝，但有關其臨床應用沒有。ATP-M5C12在細胞水平的作用機制尚不完全清楚。已知的是，在細胞質中，其特點是離子的含量高的Mg2 +，ATP和ADP存在主要與鎂絡合物的形式 - M5-ATF2 MgADF〜AND〜。在其中ATP涉及作為磷酸基團的供體的許多酶反應，ATP的活性形式是恰恰其複合物與鎂 - M5ATF2〜。因此，可以假定外源複合物ATP-M5C12能夠到達細胞。

高能磷酸鹽磷酸肌酸（neoton）的另一代表成功用於心肌缺血的治療目的。心肌缺血心肌磷酸肌酸，由於其積累的保護作用，堅持adeninnukleotidnogo游泳池和細胞膜的穩定。據信，在較不顯著損害的心肌細胞和結合給藥後磷酸缺血心肌腺嘌呤核苷酸的較不顯著的水解肌膜，顯然與抑制活性和5-核苷酸磷酸酶。磷酸肌酸引起心肌缺血的類似效應。

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其他藥物組的製劑

這組藥物包括oushibutyrate鈉和吡拉西坦。

鈉羥基丁酸酯（γ-羥基丁酸，GHB）具有一顯著的抗缺氧活性，並增加所述生物體的電阻，包括腦組織，心臟和視網膜缺氧，並提供抗休克作用時嚴重創傷和失血。它對細胞代謝的影響範圍非常廣泛。

GHB對細胞代謝的調節作用是通過激活線粒體的受控呼吸和增加磷酸化速率來實現的。在這種情況下，該藥物能夠激活細胞色素氧化酶，保護線粒體ATP以防ATP酶水解，抑制乳酸組織中的積累。GHB的抗低氧作用的機制不限於氧化代謝的刺激。GHB及其還原產物 - 琥珀半醛 - 阻止缺氧特異性氮代謝紊亂的發生，防止氨，丙氨酸在腦和心臟組織中的積聚，並增加谷氨酸的濃度。

吡拉西坦（nootropil）是GABA的環狀形式，然而其藥理學性質與對GABA受體的作用無關。該藥物刺激大腦中的氧化還原過程並增加其對缺氧的抵抗力。在具有腦缺血的實驗和臨床中使用該藥物的經驗表明，在與蛋白酶抑製劑（trasilol或gadox）的早期應用中觀察到最佳效果。