多发性硬化症恶化的治疗

糖皮质激素和促皮质素在多发性硬化症治疗中的应用

1949 年，菲利普·亨奇 (Philipp Hench) 报告称，14 名类风湿性关节炎患者的病情在使用化合物 E（可的松）和促皮质素后有所好转。亨奇博士与两位生物化学家 E.C. 肯德尔 (EC Kendall) 和 T. 赖希斯坦 (T. Reichstein) 因发现类固醇具有临床意义的抗炎作用而共同获得了诺贝尔医学或生理学奖。这导致这些药物广泛用于治疗自身免疫性疾病和炎症。1950 年首次报告了它们用于治疗多发性硬化症，当时通过开放方法向一小部分患者施用促肾上腺皮质激素 (ACTH)。虽然这些研究未能证明 ACTH 的有效性，但患者的病情在治疗后有所改善。然而，其他非对照 ACTH 研究表明，它对疾病的慢性病程没有显著影响，尽管它通过减轻发作的严重程度确实提供了一些益处。同样，ACTH治疗视神经炎的试验发现，在治疗的第一个月内，视力恢复的速度和程度显著改善，但一年后各组之间无差异。尽管几项使用口服泼尼松龙的研究报告了病情加重后功能改善的类似情况，但长达两年的长期口服类固醇治疗对神经功能缺损的进展没有影响。

20世纪80年代初，多项开放标签和盲法研究均已发表，表明静脉注射泼尼松龙可改善复发缓解型多发性硬化症患者的短期疗效。比较促肾上腺皮质激素（ACTH）和静脉注射甲基泼尼松龙的随机试验表明，后者与ACTH一样有效，但副作用更少。静脉注射甲基泼尼松龙的初始剂量范围为20毫克/千克/天（持续3天）至1克（持续7天）。这些报告重新燃起了人们对糖皮质激素治疗的兴趣，因为短期静脉注射甲基泼尼松龙对患者更方便，且副作用比ACTH更少。

甲泼尼龙静脉注射的推荐剂量为每日500至1500毫克。每日一次或分次给药，连续服用3至10天。如果疗效迅速，可缩短疗程；如果疗效无改善，可延长疗程。

短期静脉注射甲基强的松龙的并发症风险极小。心律失常、过敏反应和癫痫发作等并发症很少发生。通过2-3小时的输注，可以最大限度地降低这些副作用的风险。建议在经验丰富的医护人员的监督下在医院进行首次疗程。与该药物相关的其他并发症包括轻微感染（尿路感染、口腔或阴道念珠菌病）、高血糖、胃肠道疾病（消化不良、胃炎、消化性溃疡加重、急性胰腺炎）、精神障碍（抑郁、欣快、情绪不稳）、面部潮红、味觉障碍、失眠、轻度体重增加、感觉异常和痤疮。类固醇戒断综合征也是众所周知的，当突然停用大剂量激素时就会发生，其特征是肌痛、关节痛、疲劳和发烧。可通过逐渐停用糖皮质激素，开始口服泼尼松（剂量从1毫克/公斤/天开始）来最大程度地减轻症状。也可使用布洛芬等非甾体类抗炎药代替泼尼松。

大剂量使用糖皮质激素可减少MRI上钆增强病灶的数量，这可能是由于血脑屏障完整性的恢复。糖皮质激素的多种药理特性可能促成了这些效应。因此，糖皮质激素通过抑制血管扩张介质（包括一氧化氮）的产生来抵消血管扩张。糖皮质激素的免疫抑制作用可以减少炎症细胞渗透到脑静脉周围间隙。此外，糖皮质激素还能抑制促炎细胞因子的产生，降低免疫细胞和内皮细胞上活化标志物的表达，并减少抗体的产生。它们还能抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的活性，并降低IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、TNFα和INFγ的表达。糖皮质激素还会抑制IL-2受体的表达，从而抑制信号传递，以及巨噬细胞II类MHC分子的表达。此外，使用这些药物会削弱CD4淋巴细胞的功能，其程度大于CD8淋巴细胞的功能。同时，糖皮质激素对多发性硬化症的免疫参数不会产生任何永久性影响。大多数患者的寡克隆抗体指数在治疗期间不会发生变化，脑脊液中IgG合成的暂时性下降与临床改善无关。

在多发性硬化症中，很难区分糖皮质激素的免疫抑制作用和直接抗炎作用。然而，糖皮质激素对视神经炎疗效的研究结果值得关注，该研究表明，高剂量甲泼尼龙（而非安慰剂或口服泼尼松）可在2年内降低再次发生脱髓鞘病变的风险。

在 Beck 等人 (1992) 的研究中，457 名患者被随机分成三组：一组接受静脉注射甲基强的松龙，剂量为 1 g/天，共 3 天，随后改以 1 mg/kg/天的剂量口服泼尼松，共 11 天。第二组以 1 mg/kg/天的剂量口服泼尼松，共 14 天，第三组服用安慰剂，疗程相同。在第 15 天，评估视功能的恢复程度；接受静脉注射甲基强的松龙的患者组的视野和对比敏感度（但不是视力）状态优于其他两组。治疗后第 6 个月，研究参数仍保持轻微但具有临床意义的改善。经过 2 年的随访，接受泼尼松治疗的患者的视神经炎复发率 (27%) 明显高于接受甲基泼尼松龙 (13%) 或安慰剂 (15%) 的患者。在研究开始时不符合确诊或可能患有多发性硬化症标准的患者中，13% (389 人中的 50 人) 在 2 年内出现第二次复发，从而可以确诊该疾病。如果入组时 MRI 显示至少两处病变具有多发性硬化症的典型大小和位置，则复发风险更高。在这一组中，静脉注射甲基泼尼松龙 (16%) 的复发风险明显低于泼尼松 (32%) 或安慰剂 (36%)。但是，静脉注射甲基泼尼松龙在减缓有临床意义的多发性硬化症进展方面的效果在治疗后 3 年和 4 年并未维持。

根据这些结果，在 MRI 扫描异常的情况下，可能建议使用高剂量静脉注射甲基强的松龙来治疗视神经炎的恶化，如果不能加快恢复速度，那么可以延缓临床上明显的多发性硬化症的发展。

然而，后续研究比较了口服糖皮质激素（泼尼松和甲基泼尼松龙）与标准剂量静脉注射甲基泼尼松龙在治疗急性发作中的效果，发现大剂量静脉注射甲基泼尼松龙并无益处。然而，该研究结果应谨慎看待，因为研究使用了非等效剂量，没有对照组，并且未证实其他研究中已证实的静脉治疗带来的改善。此外，未使用MRI评估疗效。因此，需要更具说服力的临床试验，包括血脑屏障评估（包括MRI），以评估静脉注射糖皮质激素的有效性。

慢性免疫抑制在多发性硬化症治疗中的应用

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环磷酰胺免疫抑制

细胞毒性药物用于诱导快速进展型多发性硬化症患者的长期缓解。在多发性硬化症治疗中，疗效研究最深入的药物是环磷酰胺，它是一种烷化剂，40 多年前开发用于治疗癌症。环磷酰胺对白细胞和其他快速分裂细胞具有剂量依赖性的细胞毒性作用。最初，淋巴细胞数量的减少幅度大于粒细胞数量的减少，而较高剂量则会影响这两种细胞类型。在剂量低于 600 mg/m ²时，B 细胞数量的减少幅度大于 T 细胞数量的减少幅度，并且该药物对 CD8 淋巴细胞的影响程度大于 CD 细胞。较高剂量对两种 T 细胞的影响相同。对于病情快速进展的患者，静脉注射大剂量环磷酰胺（每日400-500毫克，持续10-14天）可使白细胞计数降低900-2000个/立方毫米，从而实现长达1年的暂时稳定^。这些研究未能保持盲法，因为接受环磷酰胺治疗的患者意外出现了脱发。三分之二接受强化治疗的患者在1年后病情再次进展，需要再次使用大剂量环磷酰胺诱导缓解，或每月单次（“加强”）给予1毫克。该治疗方案对病程较短的年轻患者更有效。另一项随机安慰剂对照研究未能证实环磷酰胺诱导缓解的有效性。

其他研究已证实，对于继发性进展型或缓释型疾病患者，在诱导治疗方案后或初始给予环磷酰胺维持治疗方案具有疗效。对于40岁以下的继发性进展型多发性硬化症患者，在诱导治疗方案后每月进行环磷酰胺“加强”治疗可显著（最长可达2.5年）延缓治疗耐药性的发生。然而，该药物的使用因其副作用而受到极大限制，这些副作用包括恶心、呕吐、脱发和出血性膀胱炎。目前，环磷酰胺仅用于一小部分能够独立活动的年轻患者，这些患者的病情对其他治疗方法有耐药性且持续进展。

克拉屈滨免疫抑制

克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）是一种嘌呤类似物，对腺苷脱氨酶的脱氨作用具有抗性。克拉屈滨通过影响分裂和静息淋巴细胞优先使用的旁路途径，对这些细胞产生选择性毒性作用。单疗程治疗可诱发淋巴细胞减少，持续长达一年。尽管一项双盲交叉研究表明，该治疗可使病情快速进展的患者病情稳定，但该结果在原发性或继发性进展型多发性硬化症患者中并未得到重复。克拉屈滨可抑制骨髓功能，影响所有血液成分的生成。CD3、CD4、CD8 和 CD25 标记的淋巴细胞数量显著减少，治疗后持续一年。克拉屈滨目前仍是一种实验性治疗方法。

米戈蒽醌免疫抑制

米托蒽醌是一种蒽二酮类抗肿瘤药物，能够抑制DNA和RNA的合成。该药物在复发缓解型和继发进展型多发性硬化症（MS）中的疗效均已得到研究，研究剂量分别为12 mg/m²^和5 mg/ ^m²，每3个月静脉注射一次，持续2年。结果表明，与安慰剂相比，较高剂量的米托蒽醌可显著降低疾病发作频率和MRI上新的活动性病灶数量，并降低神经系统缺陷的累积速度。总体而言，米托蒽醌耐受性良好。然而，其心脏毒性尤其令人担忧，因此建议限制终生服用米托蒽醌的总剂量。因此，每季度以12 mg/m²的剂量连续给药最多可持续2-3年^。目前，该药物被批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症（具有进展趋势且其他药物无效）和继发性进展型多发性硬化症患者。

其他免疫抑制剂

多发性硬化症的长期治疗需求促使人们研究和使用其他更安全的长期免疫抑制剂。由于研究表明，其中一些药物具有部分疗效，并在一定程度上减缓了病情进展，因此仍有一定比例的患者在使用它们。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一种嘌呤拮抗剂，在肠道、肝脏和红细胞中转化为其活性代谢物6-巯基嘌呤。该药物主要用于预防同种异体移植排斥反应、抑制移植组织对宿主的反应以及治疗对其他疗法无效的类风湿性关节炎。6-巯基嘌呤会抑制确保嘌呤生成的酶的活性，导致细胞嘌呤储备耗尽，并抑制DNA和RNA的合成。因此，该药物对白细胞具有延迟毒性作用，而白细胞对抗原应答的复制细胞具有相对选择性。在神经系统疾病中，硫唑嘌呤尤其广泛用于治疗重症肌无力和多发性硬化症，剂量为2.0至3.0毫克/千克/天。然而，该药物对多发性硬化症患者的治疗效果有限。英国和荷兰多发性硬化症硫唑嘌呤试验组（1988年）开展了一项为期3年的双盲随机研究，纳入了354名患者。研究结果显示，治疗期间平均EEDS评分下降了0.62分，而安慰剂组下降了0.8分。平均发作频率从2.5次略微下降至2.2次，但无统计学意义。另一项研究显示发作频率略有下降，且在治疗第二年更为明显。一项对硫唑嘌呤盲法研究进行的广泛荟萃分析证实，硫唑嘌呤治疗组患者存在微小的获益差异，但这种差异仅在治疗的第二年和第三年才显现出来。

硫唑嘌呤治疗的长期风险极小，可能略微增加罹患癌症的可能性，但这种风险仅在治疗时间超过5年时才会被发现。胃肠道副作用可能导致粘膜炎，如果症状轻微，可以通过减少剂量或与食物同服来减轻。

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环孢素

环孢素A分离自土壤真菌Tolypocladium inflatum。它通过抑制信号转导途径来阻断自身反应性T淋巴细胞的增殖，有效预防器官移植中的移植排斥，并改善同种异体骨髓移植的疗效。环孢素与细胞内亲免蛋白受体结合，并作用于钙神经蛋白和丝氨酸-苏氨酸磷酸酶。对于进展迅速的多发性硬化症患者，给予足以维持其血药浓度在310-430 ng/ml的环孢素，持续两年，可显著降低患者功能障碍的严重程度，并延缓患者需要轮椅的时间。然而，在研究过程中，环孢素组（44%）和安慰剂组（33%）均有相当数量的患者退出。初始剂量为6毫克/千克/天，随后进行调整，使血清肌酐水平升高不超过初始水平的1.5倍。肾毒性和动脉高血压是两种最常见的需要停药的并发症。另一项为期两年的随机双盲研究表明，该药物对多发性硬化症的进展速度、发作频率和功能障碍的严重程度均有良好的疗效。总体而言，由于疗效低、肾毒性以及长期使用该药物可能产生的其他副作用，环孢素在多发性硬化症中的应用受到限制。

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甲氨蝶呤

口服小剂量甲氨蝶呤已被证明是一种有效且相对无毒的治疗各种炎症性疾病（主要为类风湿性关节炎和牛皮癣）的方法。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，可抑制多种生化反应，影响蛋白质、DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤在多发性硬化症中的作用机制尚不清楚，但已确定该药物可抑制IL-6活性，降低IL-2和TNFα受体水平，并对单核细胞具有抗增殖作用。对于复发缓解型多发性硬化症，使用甲氨蝶呤可显著降低其发作频率。然而，一项为期18个月的研究未能证明该药物在继发性进展型多发性硬化症中的有效性。一项纳入60例继发性进展型多发性硬化症患者的大型随机双盲研究显示，低剂量甲氨蝶呤（每周7.5毫克）未能阻止患者行走功能恶化，但保留了上肢功能。因此，对于保留独立行走能力的进展型多发性硬化症患者，甲氨蝶呤是一种相对安全的治疗方法。

其他非特异性免疫治疗方法

全淋巴结照射

全淋巴结照射用于治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病，包括对其他疗法无效的霍奇金病和类风湿性关节炎。此外，该方法可延长器官移植的存活期，并导致长期免疫抑制，淋巴细胞计数绝对值下降。在两项双盲安慰剂对照研究中（对照组接受假放疗），以1980 c1p的剂量进行为期2周的全淋巴结照射可减缓病情进展。该效果与淋巴细胞减少的程度相关，并可通过使用小剂量糖皮质激素来延长。

血浆置换

有报道称，血浆置换能够稳定暴发性中枢神经系统脱髓鞘病变（包括急性播散性脑脊髓炎）患者的病情。对于多发性硬化症患者，血浆置换联合促肾上腺皮质激素（ACTH）和环磷酰胺治疗可加速复发缓解型多发性硬化症患者的康复，但一年后未观察到显著的临床效果。一项针对继发性进展型患者的小规模随机单盲交叉研究比较了血浆置换和硫唑嘌呤，结果显示MRI数据显示活动性病变数量并无显著差异。

静脉注射免疫球蛋白

一项双盲随机研究表明，静脉注射免疫球蛋白，每月一次，剂量为0.2 g/kg，持续两年，可降低复发缓解型多发性硬化症患者的病情恶化频率和神经功能缺损的严重程度。然而，这些结果尚需进一步证实。与血浆置换术类似，免疫球蛋白也用于稳定ADEM和暴发性多发性硬化症患者的病情。目前正在测试该药物在治疗难治性视神经炎和继发性进展型多发性硬化症中的疗效。总体而言，静脉注射免疫球蛋白在多发性硬化症治疗中的地位及其最佳使用方案仍不清楚。

醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷，原名共聚物，于1996年获批用于治疗复发缓解型多发性硬化症患者。该药物每日皮下注射20毫克，血药浓度检测不到。该药物是一种合成多肽混合物，由四种L-氨基酸（谷氨酰胺、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸）的醋酸盐组成。注射后，醋酸格拉替雷迅速分解成更小的碎片。该药物用于降低复发缓解型多发性硬化症患者的发作频率。在主要的III期临床试验中，醋酸格拉替雷将发作频率降低了三分之一。在功能障碍轻微或轻度的患者中，发作频率的降低更为显著。注射部位可能会出现轻微的皮肤反应，包括红斑或水肿。虽然该药物很少引起全身副作用，但对于用药后立即出现“血管源性”反应的患者，其使用可能受到限制。就妊娠期安全性而言，该药物被归类为C类，这意味着给怀孕动物使用不会出现并发症，而干扰素则被归类为B类。因此，在妊娠期，应优先选择免疫调节剂醋酸格拉替雷。

醋酸格拉替雷是魏茨曼研究所于20世纪70年代初为研究实验性过敏性脑脊髓炎而开发的一系列药物之一。它含有髓鞘碱性蛋白中含量丰富的氨基酸。然而，该药物并没有引发EAE，反而阻止了一系列实验动物在注射了白质提取物或髓鞘碱性蛋白（含完全弗氏佐剂）后出现EAE。虽然其作用机制尚不清楚，但据认为它可以直接与MHC II类分子结合形成复合物，或阻止其与髓鞘碱性蛋白结合。此外，它还可能诱导MBP特异性抑制细胞的产生。

主研究结果与一项早期安慰剂对照试验的结果一致，该试验发现复发率显著降低，且无复发患者比例增加。然而，这项双中心研究未能发现继发性进行性多发性硬化症功能障碍进展显著减缓，尽管其中一个中心确实显示出轻微但具有统计学意义的效果。

主要的III期临床试验在11个中心的251名患者中开展，结果表明，使用醋酸格拉替雷显著降低了疾病发作的频率，增加了未发作疾病的患者比例，并延长了患者首次发作的时间。该药物减缓神经系统缺陷进展的能力间接体现在：接受安慰剂治疗的患者中，EDSS评分下降1分或以上的比例更高，而接受活性药物治疗的患者中，EDSS评分改善1分或以上的比例更高。然而，两组中病情未恶化的患者比例大致相同。与干扰素治疗相比，醋酸格拉替雷治疗期间的副作用通常较小。然而，15%的患者出现了短暂性反应，其特征是潮红、胸闷、心悸、焦虑和呼吸急促。接受安慰剂治疗的患者中只有3.2%出现了类似的感觉。这种反应的原因尚不清楚，持续时间为 30 秒至 30 分钟，并且不会伴有心电图的变化。