治療多發性硬化症的惡化

糖皮質激素和促腎上腺皮質激素治療多發性硬化症

1949年，Philip Genc（E. Hench）報導了使用化合物E（可的松）和促腎上腺皮質激素治療的14名類風濕性關節炎患者的改善。為了發現類固醇具有臨床顯著的抗炎作用，Gench博士和兩位生物化學家E.K. Kendall（ES Kenda11）和T. Reichstein（T. Reichstein）被授予諾貝爾醫學和生理學獎。這些藥物廣泛用於治療自身免疫性疾病和炎症性疾病。關於這些藥物用於多發性硬化症的首次報導可追溯到1950年，當時使用開放性技術的小部分患者使用了促腎上腺皮質激素（ACTH）。儘管這些研究未能證明ACTH的療效，但治療背景下患者的狀況有所改善。然而，ACTH的其他不受控制的研究表明，它對慢性病程沒有顯著影響，雖然它確實帶來了一些好處，減少了惡化的嚴重程度。同樣，ACTH測試顯示視神經炎在第一個月治療期間視功能恢復的速度和完整性顯著改善，但1年後兩組間沒有差異。儘管一些使用潑尼松龍的研究報導在惡化後功能有相似的改善，但長期使用類固醇達2年並不影響神經缺陷的進展。

在二十世紀八十年代早期，公開和盲目的研究發表，表明靜脈注射潑尼松龍改善短期內緩解多發性硬化症的患者的病情。在比較ACTH與靜脈注射甲基強的松龍的隨機試驗中，結果顯示後者不遜於ACTH，但副作用較少。靜脈注射甲基強的松龍的起始劑量從20mg / kg /天持續3天到1g持續7天。由於這些報導，對糖皮質激素治療的興趣再次增加，因為短程甲基強的松龍靜脈注射給患者更方便，並且引起的副作用比ACTH治療更少。

用於靜脈內給藥的甲基潑尼松龍的推薦劑量從每天500至1500毫克不等。每日一次或分次給藥3-10天。如果沒有改善，治療的持續時間可以通過快速反應縮短或增加。

靜脈注射甲基強的松龍治療短期並發症的風險很小。偶爾會有心律失常，過敏反應和癲癇發作。如果藥物在2-3小時內輸注，則可以將這些副作用的風險降至最低。第一門課最好在有經驗的醫務人員監督下在醫院進行。引進的藥物相關的其它並發症 - 一個小感染（尿路感染，口服或陰道念珠菌病），高血糖症，胃腸功能紊亂（消化不良，胃炎，消化性潰瘍的發作，急性胰腺炎），精神障礙（抑鬱症，欣快，情感不穩），面部潮紅，味覺障礙，失眠，輕度體重增加，皮膚感覺異常，痤瘡的外觀。公知的類固醇停藥綜合徵，發生在高劑量激素的施用和表現肌痛，關節痛，疲勞，發燒的突然停止。它可以通過糖皮質激素的逐步退出經由強的松向內從1毫克/公斤/天的劑量最小化。可以使用非甾體類抗炎藥，例如布洛芬代替潑尼松。

高劑量糖皮質激素的引入減少了MRI上的病灶數量，積累钆，可能是由於恢復了血腦屏障的完整性。許多醣皮質激素的藥理學性質可以促成這些效應。因此，糖皮質激素抵抗血管舒張，抑制其介質（包括一氧化氮）的產生。糖皮質激素的免疫抑製作用可以減少炎症細胞向腦周圍空間的滲透。另外，糖皮質激素抑制促炎細胞因子的產生，減少免疫和內皮細胞上活化標記的表達，減少抗體的產生。它們還抑制T-淋巴細胞和巨噬細胞的活性並減少IL-1，-2，-3，-4，-6，-10，TNFα和INFO的表達。糖皮質激素還抑制IL-2受體的表達，並因此抑制信號轉導以及巨噬細胞上II類MHC分子的表達。另外，在使用這些資金的背景下，CD4淋巴細胞的功能比CD8淋巴細胞的功能弱。同時，糖皮質激素對多發性硬化症的免疫參數沒有任何永久作用。在大多數患者中，寡克隆抗體在治療背景下不改變，CSF中IgG合成的暫時減少與臨床改善無關。

很難將免疫抑制效果與糖皮質激素在多發性硬化症中的直接抗炎作用分開。然而，結果是糖皮質激素與視神經炎的有效性，這表明高劑量的甲基強的松龍（相對於安慰劑或口服強的松拍攝）減少了2年之內脫髓鞘的反复發作的風險相當顯著的研究。

在Veck等A1（1992）的研究中，457名患者被隨機分為3組：一個口頭在11天的劑量為1mg / kg /天的注入上/甲潑尼龍在3天，隨後轉移到潑尼松劑量為1克/天的。第二組在14天的劑量為1mg / kg /天的口服強的松分配和第三同一期間被分配安慰劑。對視功能的恢復的評定等級的第15天，而視野，對比敏感度（但不包括視力）的狀態是該組病人誰是更好的/給予甲潑尼龍比其他兩組。在6個月治療後留在研究指數輕微，但臨床意義的改善。經過2年的觀察發現，視神經炎復發的發生率在接收不是與甲潑尼龍（13％）或安慰劑（15％）注入患者潑尼松（27％）患者顯著更高。誰不符合可靠的或可能的多發性硬化症的標準基線，13％的患者（389 50），排名第二的惡化將在兩年內診斷疾病。風險是在通過至少兩個焦點典型用於多發性硬化的大小和位置檢測到切換時的MRI的情況下更高。在該組的反复發作的風險比通過相比強的松（32％）或安慰劑（36％）甲潑尼龍靜脈內施用（16％）顯著降低。然而，甲潑尼龍靜脈注射的效果是減緩臨床確診的多發性硬化的發展不是維持在治療後的第3和第4年。

基於這些結果，可推薦的高劑量甲基靜脈內給藥以治療視神經炎的惡化在病變的MRI的存在，如果不增加恢復速度，以延緩臨床確診的多發性硬化的發作。

然而，隨後的研究比較任命向內糖皮質激素（強的松和甲基強的松）與靜脈給藥，在急性治療標準劑量甲基強的松龍，沒有表現出效益靜脈還原高劑量的甲基強的松龍。然而，這項研究的結果應該嚴格對待，因為使用非等量劑量，沒有對照組存在，靜脈內治療沒有發現改善，這在其他研究中得到了證實。此外，沒有使用MRI來評估效果。因此，需要更令人信服的臨床試驗，包括評估血腦屏障狀態（包括MRI），以評估靜脈注射糖皮質激素的適宜性。

慢性免疫抑制治療多發性硬化症

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環磷酰胺的免疫抑制

細胞毒性藥物被用於誘導急性進行性多發性硬化症患者的長期緩解。研究40多年前開發的用於治療癌症的多發性硬化症環磷酰胺（一種烷化藥物）的療效得到了最好的研究。環磷酰胺對白細胞和其他快速分裂的細胞發揮劑量依賴性細胞毒性作用。最初，淋巴細胞的數量比粒細胞的數量減少更多，而更高的劑量會影響兩種類型的細胞。在小於600mg / m ²的劑量中，B細胞的數量比T細胞的數量減少更多，並且CD8淋巴細胞比CD細胞更多地影響藥物。較高的劑量同樣影響兩種類型的T細胞。在患者長達1年的臨時穩定與由高劑量的環磷酰胺（400-500毫克，每天10-14天）的靜脈內給藥提供迅速進行性疾病中，白細胞計數降低至900-2000細胞每1mm ³。這些研究由於接受環磷酰胺的患者出現意外的脫髮而未能保持盲目性。在積極治療的患者的2/3，觀察到1年恢復的進展，使用高劑量的環磷酰胺或每月的單（“助力器”）的給藥劑量為1毫克需要重複誘導緩解。這種治療方案在疾病持續時間較短的年輕人中更有效。在另一項隨機安慰劑對照研究中，無法證實環磷酰胺緩解誘導的療效。

其他研究已證實環磷酰胺支持治療方案的療效，主要或在誘導治療方案後進行輔助進展或緩解療程的患者。誘導方案後每月“加強”注射環磷酰胺可以顯著延長（對於繼發性進行性多發性硬化症）40歲以下患者出現治療抵抗的時刻。然而，藥物的使用受其副作用明顯限制，包括噁心，嘔吐，脫髮，出血性膀胱炎。目前，環磷酰胺用於少數能夠獨立移動的年輕患者，其中該疾病對其他治療方法具有抗性並且繼續進展。

克拉屈濱免疫抑製劑

克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）是一種嘌呤類似物，能抵抗腺苷脫氨酶的脫氨作用。克拉屈濱對分裂和靜息淋巴細胞有選擇性的毒性作用，影響分流途徑，主要是由這些細胞使用。單一療程可誘導持續1年的淋巴細胞減少症。雖然在雙盲交叉研究中有一項研究表明，在急性進行性疾病患者病情穩定後，這些結果在原發性或繼發性進行性多發性硬化症患者中並未復制。克拉屈濱能夠抑制骨髓的功能，影響血液中所有成分的形成。標記CD3，CD4，CD8和CD25的淋巴細胞數量在治療過程後持續一年仍然顯著下降。目前，克拉屈濱的使用仍然是一種實驗性的治療方法。

用米托蒽醌免疫抑製劑

米托蒽醌是一種抑制DNA和RNA合成的蒽二酮類抗腫瘤藥物。已經在間歇性和繼發性進行性多發性硬化症中研究了藥物的功效，其中每3個月靜脈內施用12mg / m ²和5mg / m ^2的劑量2年。結果表明，與安慰劑相比，米托蒽醌結果在惡化的頻率一個顯著降低較高劑量和新活動性病變上MRI的數目，並且還減少了神經功能缺損的積累速率。一般來說，米托蒽醌耐受性良好。然而，特別值得關注的是它具有心臟毒性作用的能力，這就是為什麼建議限制在生命過程中接受的米托蒽醌的總劑量。在劑量為12毫克與藥物的這個永久季度施用連接/米²可以持續不超過2-3歲。目前，該藥物被批准用於伴有間歇性多發性硬化症（具有進展趨勢和其他藥物無效）和繼發性進行性多發性硬化症的患者。

其他免疫抑製劑

長期治療多發性硬化症的必要性使得有必要研究和使用其他免疫抑製藥物，這種藥物在長期服用時會更安全。由於研究顯示這些藥物中的一部分具有部分作用，並且在某種程度上延緩了疾病的進展，但它們仍然用於某些患者。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤 - 嘌呤拮抗劑，將其轉化為它的活性代謝物6-巰基嘌呤在腸壁，肝臟和紅細胞。該藥物主要用於防止同種異體移植排斥，抑制移植組織抗宿主病的反應中，以及在風濕性關節炎的其他療法抗性的治療。6-巰基嘌呤抑制酶活性，提供產品嘌呤，這導致細胞種群嘌呤合成以及DNA和RNA的抑制的枯竭。作為延遲藥物的結果對白細胞，這是複製的細胞的反應性抗原相對選擇性的毒性作用。神經系統疾病硫唑嘌呤特別廣泛在從2.0至3.0mg / kg /天的劑量使用在嬰兒和多發性硬化。然而，在多發性硬化患者中，僅顯示該藥物的有限療效。在為期3年的雙盲，隨機對照研究Vritish和荷蘭多發性硬化症硫唑嘌呤試驗組（1988年），其中包括354例患者，結果表明，治療的平均得分下降電火工品0.62點，而與安慰劑治療期間 - 減0.8分。惡化的平均發生率從2.5降至2.2的輕微下降在統計學上並不顯著。在另一項研究顯示，它適度降低惡化的頻率，其在治療的第二年更為明顯。通過硫唑嘌呤盲目的研究進行了廣泛的薈萃分析證實贊成用硫唑嘌呤治療的患者，其中僅出現在第二年和第三年治療的小的差異。

在硫唑嘌呤的治療中，與癌症發生可能性某種程度增加相關的長期風險最小，但只有在治療時間超過5年時才能檢測到。對胃腸道的副作用會導致粘膜炎，其表現（如果它們很小）可以通過減少劑量或在進食時服用藥物來減弱。

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環孢素

環孢菌素A是從土壤真菌Tolypocladium inflatum中分離出來的。自身反應性T細胞的其阻斷增殖，發揮對信號轉導途徑的抑制效果，可有效地防止在器官移植排斥反應，提高了同種異體骨髓移植的結果。環孢菌素結合到細胞內免疫親和的受體作用於kalnevrin，serintreoninfosfatazu。在足以在310-430毫微克/毫升，以保持其在血液中的濃度，2年劑量的患者迅速進行性多發性硬化的引入環孢菌素導致統計學顯著，但在功能性缺陷的表達中度降低，並使其延遲的時刻時，病人原來拴在輪椅上。然而，在研究過程中其已經下降的患者顯著數量與環孢菌素（44％）處理的組的，並且從與安慰劑（33％）處理的組。初始劑量為6毫克/公斤/天，在其隨後的校正，以使得肌酸酐血清水平沒有增加超過1.5倍的原始水平。腎毒性和高血壓 - 兩個需要停藥的最常見的並發症。在另一個兩年，隨機，雙盲研究顯示出藥物對多發性硬化，其頻率和發作的嚴重性功能缺陷的進展速率的有益效果。通常，在多發性硬化中使用的環孢菌素由於效率低，腎毒性和長期使用的藥物相關聯的其它可能的副作用的限制。

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氨甲喋呤

事實證明，小劑量甲氨蝶呤的攝入對於各種炎症性疾病，主要是類風濕性關節炎和牛皮癬來說，是一種有效的，相對無毒的治療方法。甲氨蝶呤是葉酸的拮抗劑，可抑制各種生化反應，影響蛋白質，DNA，RNA的合成。在多發性硬化症甲氨蝶呤的作用機制尚不清楚，但我們已經發現，該藥物抑制IL-6的活性，降低了IL-2受體和TNFα的水平，對單核細胞的抗增殖作用。伴隨復發性多發性硬化症，甲氨蝶呤顯著降低惡化的頻率。然而，在為期18個月的研究中，無法證明該藥物在後續進程中的有效性。在涉及60例繼發進行性疾病的大型隨機雙盲研究中，低劑量甲氨蝶呤（每週7.5毫克）沒有警告行走的劣化但容易保存上肢功能。因此，對於進行性多發性硬化患者，甲氨蝶呤是一種相對安全的治療方法，他們保留獨立移動的能力。

其他非特異性免疫治療方法

全部淋巴結照射

淋巴結全照射用於治療對其他治療方法有抵抗力的惡性腫瘤和自身免疫性疾病，包括淋巴肉芽腫病和類風濕性關節炎。另外，這種方法延長了器官移植過程中移植物的存活時間，並且導致長時間的免疫抑制和淋巴細胞數量的絕對減少。兩個雙盲，安慰劑對照試驗（照射對照組模擬的）已顯示在淋巴捕捉的總照射劑量1980 C1P 2週減緩疾病進展。該效應與淋巴細胞減少程度相關並且由於小劑量糖皮質激素的使用而延長。

血漿置換

有報導說血漿置換能夠穩定暴髮型中樞神經系統脫髓鞘病人的病情，包括急性播散性腦脊髓炎。然而，在多發性硬化患者中，血漿置換聯合ACTH和環磷酰胺加速緩解型多發性硬化症患者的恢復，但一年後，未觀察到明顯的臨床效應。在一項小規模，隨機，單純，雙盲，交叉研究中，對於逐漸進展的病程的患者，根據MRI，Plereferesis和硫唑嘌呤的比較沒有顯示活動病灶數量的顯著差異。

靜脈注射免疫球蛋白

在雙盲，隨機研究表明，當在0.2克/ kg的劑量每月2年施用IVIG能夠減少神經缺損的惡化的頻率和嚴重程度的患者復發 - 緩解型多發性硬化症。但是，這些結果需要確認。與血漿置換相似，免疫球蛋白用於穩定OREM和暴發性多發性硬化症患者。目前，該藥物用於治療視神經炎的抗性形式，其次是進行性多發性硬化症。一般而言，靜脈注射免疫球蛋白在治療多發性硬化症中的位置及其使用的最佳方案仍不清楚。

醋酸格拉替雷

以前稱為共聚物的醋酸格拉替雷在1996年被批准用於復發性多發性硬化症患者。該藥物每天以20mg的劑量皮下給藥。血液中的物質含量無法確定。該製劑是由四種L-氨基酸的乙酸鹽 - 谷氨酰胺，丙氨酸，酪氨酸和賴氨酸組成的合成多肽的混合物。注射醋酸格拉替雷後，醋酸鹽迅速分解成較小的碎片。該藥用於緩解緩解型多發性硬化症患者惡化的頻率。在III期的主要臨床試驗中，醋酸格拉替雷將惡化的頻率降低了三分之一。在輕度或輕度功能缺陷患者中，發生加重次數明顯減少。在註射部位，可能會出現輕微的皮膚反應，包括紅斑或水腫。儘管該藥物很少引起全身性副作用，但其在使用後立即發生“血管源性”反應的患者中的使用可能受到限制。分配給類別C，其表示不存在的並發症當給予妊娠動物，而干擾素因此列為B.，在懷孕免疫調節劑的前景應當優選是醋酸格拉替雷懷孕期間藥物安全性的程度。

醋酸格拉替雷是二十世紀七十年代早期在魏茨曼研究所開發的用於研究實驗性變態反應性腦脊髓炎的一系列藥物之一。它含有主要髓鞘蛋白中大量存在的氨基酸。然而，該物質不是引起EAE，而是阻止其在一些實驗室動物中的發育，所述實驗動物注射了白質提取物或具有弗氏完全佐劑的主要髓磷脂蛋白。雖然作用機制尚不清楚，但相信藥物直接與具有復合物形成的MHC II類分子結合或阻止其與主要髓鞘蛋白的結合。此外，誘導MBM特異性抑制細胞是可能的。

主要研究的結果再現了一項早期安慰劑對照研究的數據，該研究顯示急性加重的頻率顯著降低並且未加重的患者比例增加。然而，在一項雙中心研究中，不可能發現繼發性進行性多發性硬化症中功能性缺陷的生長顯著延遲，儘管其中一個中心具有輕微的但具有統計學顯著性的效應。

是在11個中心上251患者中進行主III期研究，發現在引入乙酸格拉默的背景存在惡化的頻率一個顯著減少，增加的患者的比例無復發，患者第一惡化之前延長的時間。關於藥物的減緩神經缺損的事實，患者顯著比例與安慰劑治療間接證明進程的能力，經歷了一個不斷惡化的EDSS的1分以上，並且與活性藥物治療的患者顯著比例，得分EDSS 1分提高更多。然而，這兩種情況沒有惡化的患者比例大致相同。與治療干擾素相比，一般治療醋酸格拉替雷的副作用很小。然而，患者15％有瞬態響應，其特點是潮流，胸部，心悸不安，氣短的壓縮感。類似的感覺只發生在安慰劑組3.2％的患者中。這種反應，其原因是未知的，持續30秒至30分鐘，並沒有伴隨著心電圖的變化。