移植中的免疫抑制疗法

免疫抑制剂可抑制移植排斥反应和移植本身的原发反应。然而，它们也会抑制所有类型的免疫反应，并可能导致多种移植后并发症，包括严重感染导致的死亡。除使用HLA相合的移植物外，免疫抑制剂在移植后需长期使用，但初始高剂量可在术后几周内逐渐减少，之后可无限期地使用低剂量，除非担心移植排斥反应。

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糖皮质激素

通常在移植时给予高剂量，然后逐渐减量至维持剂量，并无限期使用。移植后几个月，可以每隔一天给予一次糖皮质激素；这有助于预防儿童生长障碍。如果存在排斥风险，则应再次给予患者高剂量。

钙调神经磷酸酶抑制剂

这些药物（环孢菌素、他克莫司）阻断了T淋巴细胞中负责产生细胞因子的转录过程，从而选择性抑制T淋巴细胞的增殖和活化。

环孢素最常用于心脏和肺移植。它可以单独使用，但通常与其他药物（硫唑嘌呤、泼尼松龙）联合使用，从而降低给药剂量，降低毒性。移植后不久，初始剂量应减少至维持剂量。该药物由细胞色素 P-450 3A 酶代谢，其血药浓度受许多其他药物的影响。肾毒性是最严重的副作用；环孢素会导致入球小动脉（肾小球前）血管收缩，从而导致肾小球损伤、无法纠正的肾小球低灌注以及事实上的慢性肾衰竭。据报道，接受大剂量环孢素或环孢素与其他靶向 T 淋巴细胞的免疫抑制剂联合使用的患者可能会出现 B 细胞淋巴瘤和多克隆 B 细胞淋巴增生性疾病，这些疾病可能与 Epstein-Barr 病毒有关。其他不良反应包括肝毒性、难治性高血压、其他肿瘤发病率增加，以及一些不太严重的副作用（牙龈增生、多毛症）。环孢素血清浓度与疗效和毒性无相关性。

他克莫司最常用于肾脏、肝脏、胰腺和肠道移植。他克莫司治疗可在移植时或移植后数天内开始。剂量应根据血药浓度调整，血药浓度可能受与其他药物（例如影响环孢素浓度的药物）相互作用的影响。如果环孢素无效或出现无法耐受的副作用，则可能适合使用他克莫司。他的副作用与环孢素相似，但前者更容易导致糖尿病；后者较少出现牙龈肥大和多毛症。即使在移植数周后，接受他克莫司治疗的患者似乎仍更容易出现淋巴细胞增生性疾病。如果出现这些情况且需要使用钙调神经磷酸酶抑制剂，则应停用他克莫司并开始使用环孢素。

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嘌呤代谢抑制剂

这类药物包括硫唑嘌呤和霉酚酸酯。硫唑嘌呤是一种抗代谢药物，通常在移植时开始治疗。大多数患者耐受良好，可以维持所需的治疗时间。最严重的副作用是骨髓抑制，以及不太常见的肝炎。硫唑嘌呤通常与低剂量环孢素联合使用。

霉酚酸酯 (MMF) 是一种代谢为霉酚酸的前体，可逆性地抑制肌苷酸脱氢酶，该酶是鸟嘌呤核苷酸途径中的一种酶，是淋巴细胞增殖的限速物质。MMF 与环孢菌素和糖皮质激素联合用于肾脏、心脏和肝脏移植。最常见的副作用是白细胞减少、恶心、呕吐和腹泻。

雷帕霉素

这些药物（雷帕霉素、依维莫司）阻断了淋巴细胞中的关键调节激酶，导致细胞周期停滞并抑制淋巴细胞对细胞因子刺激的反应。

雷帕霉素通常用于治疗与环孢素和糖皮质激素同时使用的患者，尤其适用于肾衰竭患者。其副作用包括高脂血症、伤口愈合障碍、红骨髓活性抑制（导致白细胞减少）、血小板减少和贫血。

依维莫司通常用于预防心脏移植排斥反应；其副作用与雷帕霉素相似。

免疫抑制免疫球蛋白

这类药物包括抗淋巴细胞球蛋白 (ALG) 和抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)，它们是分别用人类淋巴细胞或胸腺细胞免疫动物获得的抗血清级分。ALG 和 ATG 会抑制细胞免疫反应，但仍保留体液免疫反应。这些药物与其他免疫抑制剂一起使用，因此可以使用较低且毒性较小的剂量。使用 ALG 和 ATG 有助于控制急性排斥反应，提高移植物存活率；在移植过程中使用它们可以降低排斥反应率，并允许稍后使用环孢素，从而减少对身体的毒性作用。使用高度纯化的血清级分可以显著降低副作用（例如过敏反应、血清病、抗原抗体复合物诱发的肾小球肾炎）的发生率。

单克隆抗体（mAb、mAd）

与ALG和ATG相比，抗T淋巴细胞单克隆抗体产生的抗T淋巴细胞抗体浓度更高，而其他血清蛋白的含量更低。目前，临床实践中唯一使用的鼠源单克隆抗体是OKTZ。OKTZ抑制T细胞受体(TCR)与抗原的结合，从而导致免疫抑制。OKTZ主要用于治疗急性排斥反应；也可用于移植期间，以降低排斥反应的发生率或抑制其发生。然而，预防性给药的益处必须与潜在的副作用相权衡，这些副作用包括严重的巨细胞病毒感染和中和抗体的形成；在实际发生排斥反应时使用OKTZ，这些副作用会被消除。首次使用时，OKTZ会与TKP-CD3复合物结合，激活细胞并触发细胞因子的释放，从而导致发烧、发冷、肌痛、关节痛、恶心、呕吐和腹泻。糖皮质激素、退烧药和抗组胺药的初步治疗可缓解病情。首次用药反应较少，包括胸痛、呼吸困难和喘息，这可能是由于补体系统激活所致。反复用药会导致由EB病毒诱发的B细胞淋巴细胞增生性疾病的发生率增加。脑膜炎和溶血性尿毒症综合征较少见。

抗IL-2受体单抗(mAb)通过阻断IL-2（由活化T淋巴细胞分泌）的作用来抑制T细胞增殖。巴利昔单抗和达克珠单抗是两种人源化抗T细胞(HAT)抗体，正越来越多地用于治疗肾脏、肝脏和肠道移植的急性排斥反应；它们也被用作移植期间免疫抑制治疗的辅助药物。不良反应包括过敏反应的报道，个别试验表明，达克珠单抗与环孢素、MMF和糖皮质激素合用时可能会增加死亡率。此外，抗IL-2受体抗体的研究有限，不能排除其增加淋巴细胞增生性疾病风险的可能性。

辐照

当其他治疗（糖皮质激素、抗甲状腺球蛋白G）无效时，可对移植物、受体组织局部或两者同时进行照射，以治疗肾移植排斥反应。全淋巴管照射尚在实验阶段，但似乎可以安全地抑制细胞免疫，其主要作用是刺激抑制性T细胞，并可能在后期通过杀伤特定抗原反应细胞的克隆性细胞来发挥作用。

未来的疗法

目前，正在开发诱导抗原特异性移植物耐受而不抑制其他类型免疫反应的方法和药物。两种策略有望取得成功：使用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CT1_A-4)-1g61融合蛋白阻断T细胞共刺激通路；以及使用非清髓性移植前治疗（例如环磷酰胺、胸腺照射、抗球蛋白G (ATG)、环孢菌素）诱导嵌合（供体和受体免疫细胞共存，移植组织被识别为自身），从而诱导短期T细胞耗竭、供体造血干细胞植入，并随后对来自同一供体的实体器官移植产生耐受。