血栓性微血管病：原因和發病機制
最近審查：23.04.2024
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血栓性微血管病的原因是多種多樣的。分離溶血性尿毒綜合徵的傳染性形式，並且與感染，散發性無關。感染溶血性尿毒綜合徵的大多數病例（90％的兒童和成人的50％）是一種腸道普羅德羅姆-典型的腹瀉或postdiareyny溶血性尿毒綜合徵。在這種形式的溶血性尿毒綜合徵中最常見的病原體是E. 大腸桿菌，產生vero毒素（已知為它的結構和功能相似於毒素的靜止和志賀樣毒素痢疾桿菌 I型還使溶血性尿毒症綜合徵）。腹瀉患者+溶血性尿毒症綜合徵在經濟發達國家幾乎90％的分離的大腸桿菌血清型0157：與血栓性微血管病的發展相關聯的病原體的H，然而已知仍然至少10種血清型。在發展中國家，隨著大腸桿菌病原體往往是痢疾桿菌的 I型。
腹瀉後溶血尿毒症綜合徵是兒童急性腎功能衰竭的最常見原因。腹瀉+溶血性尿毒症綜合徵的發病率平均每10萬兒童每年1.5-2.1例，5歲以下兒童的發病率最高（每年6/100 000例）。在20-49歲的成年人中，發病率降至1 / 100,000，50歲以上人群的發病率最低為0.5 / 100,000。世界各地廣泛存在腹瀉後溶血尿毒症綜合徵，有時其爆發流行，最常見於兒童機構和療養院。發病率以季節性波動為特徵，其峰值在夏季月份下降。腹瀉+溶血尿毒綜合症病原體的天然儲庫是牲畜。食物，特別是肉類和牛奶以及水的細菌污染可導致出血性結腸炎的發展，並發症為5-10％的溶血性尿毒症綜合徵。最常見的病例是9個月至4歲的兒童，男孩和女孩的概率相等。
在兒童中溶血性尿毒綜合症和成人的50％以上的10％發生在沒有腹瀉前驅症狀（即所謂的非典型，不與腹瀉，d-HUS相關聯）。雖然它可以是感染性的性質，通常這種形式的溶血性尿毒綜合徵的感染在某些情況下沒有關聯（發生病毒感染，造成由肺炎球菌感染，神經氨酸酶生產，艾滋病後發展）。大多數D-HUS病例是特發性的，有些是遺傳性的。
血栓性血小板減少性紫癜比溶血性尿毒症綜合徵（0.1-0.37 / 10萬）少得多，主要在成年女性中。高峰發生在生命的第三十個十年。血栓性血小板減少性紫癜可能發展從頭，而沒有任何前述的因素（古典或特發性血栓性血小板減少性紫癜），但是該疾病的家族型。在這種形式的大多數患者中，該疾病變成慢性複發性，並且頻繁惡化。
隨著溶血性尿毒症綜合徵和血栓性血小板減少性紫癜發射血栓性微血管病的二次形式。系統性紅斑狼瘡和系統性硬化症，艾滋病 - 症狀，在形態上與HUS / TTP的臨床特徵相似，可以在懷孕期間和分娩，惡性高血壓及全身性疾病後的婦女發展。在二十世紀末，它的外觀也成為抗磷脂綜合徵。發展可以在惡性腫瘤患者血栓性微血管病（在箱子，其中揭示了胃的轉移性腺癌，至少50％ - 結腸癌，乳腺癌，小細胞肺癌），在骨髓移植，心臟，肝臟和腎臟的接受者。近來，越來越多的中經常用的藥物的應用血栓性微血管病，名單還在不斷擴大。最常HUS / TTP的發展導致口服避孕藥，抗癌藥物（絲裂黴素，博來黴素，順鉑），鈣調磷酸酶抑製劑（環孢黴素，他克莫司），噻氯匹定，氯吡格雷，干擾素α，奎寧。
血栓性微血管病的發病機制
血栓性微血管病是具有各種發病機制的許多疾病共有的病症。然而，無論血栓性微血管病變是主要還是次要的，發病機制中的中心環節是靶器官中血管內皮的損傷，主要在腎臟中。激活內皮細胞的觸發機制是不同的：典型形式的溶血性尿毒症綜合徵中的細菌外毒素和內毒素，全身性疾病中的抗體或免疫複合物的作用，藥物。
腹瀉後溶血尿毒症綜合徵的研究最為深入的發病機制。在這種形式的疾病的，病原體，其中在大多數情況下是大腸桿菌血清型0157：H7，在腎臟微血管內皮損傷誘導vero毒素。Vero毒素由亞單位A具有細胞毒性作用，以及5亞基B，其結合於細胞膜的特定醣脂受體，允許滲透到小區A A亞基內抑制蛋白質合成亞基後，導致細胞死亡。對於Vero毒素受體確定微血管內皮的膜，包括腎小球毛細血管，主要是在兒童期。隨著年齡增長，它們的數量減少，這解釋了兒童溶血尿毒症綜合徵的主要發病率。當與受污染的食物或水verotoksinprodutsiruyuschie菌株攝取大腸桿菌結合於結腸的粘膜的特異性受體，產生外切和內毒素，繁殖和引起損傷和細胞死亡，導致結腸炎的發展，經常出血。進入全身循環，志賀樣毒素引起器官損傷，在大多數情況下，溶血性尿毒綜合徵的臨床症狀，至少表現-血栓性血小板減少性紫癜。
細菌脂多醣（內毒素）可以與vero毒素協同作用，通過促炎細胞因子的局部合成的誘導加重損傷的內皮細胞 - 腫瘤壞死因子α（TNF-α）interleykina1r（IL-IP）。反過來，在TNF-α生產的增加增強了內皮損傷，刺激在血管的受損部分的中性粒細胞的活化，隨後毒性介質釋放到血管壁。Vero毒素和抗腎局部增益TNF合成的細菌內毒素的協同作用，這表現在實驗中，部分地解釋了腎臟疾病在一個典型的溶血性尿毒綜合徵的嚴重性。
血栓性血小板減少性紫癜的發病機理的一個關鍵因素，現在比以往更有效地考慮在von Willebrand因子（F。V.），這是從在血栓性微血管病的內皮細胞釋放出大量被認為是用於增加的血小板凝集的重要機制，因為這些超大多聚體的超級多聚體的血液的存在結合受體血小板膜，這導致在微脈管系統快速血栓形成。超大的多聚體F。B.在血栓性血小板減少性紫癜的循環確定並消失後的恢復，可能是由於他們的急性疾病過程中過多的量超過蛋白水解能力的事實。持久性的大型多聚F。B.在血栓性血小板減少性紫癜與蛋白酶裂解他們的缺乏有關。在家族性病例這種病是一種遺傳性缺陷和永久性的，與獲得性血栓形成性血小板減少性紫癜的形式 - 瞬態由於抑制性抗體的存在。
內皮損傷的結果，而不管是什麼原因，它是天然的抗血栓，其支持多種產生完整內皮細胞（血栓調節素，組織纖溶酶原激活劑，前列環素，一氧化氮）的生物活性物質的損失。它們的作用可防止血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成。激活的內皮，與此相反，產生具有顯著的促凝效果和神經遞質proagregantnym：von Willebrand因子，纖溶酶原激活物抑製劑，組織因子。對血栓性微血管病的血管內皮損傷，除了f的過度釋放。B.前列環素和一氧化氮的產生減少，這是強效的抗血小板藥物，這也是導致血栓形成的原因。在血栓性微血管病的重要環節發病血小板功能的進一步放大有違反血漿凝血和纖溶。要，這導致增加的內皮細胞組織因子的表面上的表達，然後再凝聚的局部活化發生在具有增強的形成和纖維蛋白沉積內皮損傷的部位。組織因子抑製劑（屬於絲氨酸蛋白酶家族的內源性抗凝血蛋白）產生減少也促進了纖維蛋白的形成。此外，血栓性微血管病是由於纖溶酶原激活劑抑製劑的擴增產物區域微血管損傷，其特徵在於當地抑制纖維蛋白溶解。因此，血管內皮病變，血栓性微血管病導致與後者的患病率和抗促凝機制之間的顯著的不平衡，即增強各種器官的微血管血栓結束，但主要是腎臟和CNS。
D-HUS的發病機制尚不清楚。其大部分病例與暴露於藥物或其他因素導致內皮損傷或微血管血栓形成增加有關。在該疾病的家族形式中，在血漿中檢測到低水平的補充C3組分，這是H-蛋白因子缺乏調節補體活化的替代方式的結果。造成這種缺陷的原因是因子H基因中的許多突變。由於因子H的調節作用的喪失，發生了持續的補體激活，導致內皮損傷和微血栓形成。
HUS / TTP的主要症狀：血小板減少，溶血性貧血，腎功能衰竭 - 都直接關係到vnutriso-sudistym血栓形成。血小板減少是與所述損壞部分的血管內皮，溶血性貧血後續血小板消耗活化的結果 - 紅細胞損傷與血栓填充微血管接觸時。由於血管內血管的血栓性阻塞導致灌注減少，因此腎功能受損與其缺血性病變相關。
血栓性微血管病的病理形態學
無論原因和潛在的發病機制如何，所有形式的血栓性微血管病的形態學模式都是相同的。血管性腎髒病變是血栓性微血管病的特徵，其特徵是內皮細胞損傷和小口徑血管血栓形成，小動脈和腎小球缺血的主要損害。血栓性微血管病變的主要形態特徵是內皮細胞水腫，與基底膜脫離，內膜間隙擴大，新形成的膜狀物質積聚。血栓性微血管病是一種特殊類型的血管病變，其中腎動脈和小動脈的血栓形成和壞死不伴有血管壁的細胞浸潤。
溶血性尿毒綜合徵的組織學圖片取決於其形狀和患者的年齡。有兩種主要類型的病理可以穿過。2歲以下兒童的D + HUS主要表現為腎小球病變。在疾病的早期階段，血栓在腎小球毛細血管中佔優勢，沒有或者對小動脈的損傷最小。幾個月後，在大多數腎小球中，變化幾乎消失，但一些腎小球硬化。在臨床上最嚴重的病例中，注意到局灶性皮質壞死。1955年由S. Gasser描述的瀰漫性皮質壞死現在非常罕見。
在年齡較大的兒童，成人和非典型溶血性尿毒綜合徵的發展主要與微血管過程的入球小動脈最常見的部位動脈型病變。在小動脈的急性病變中，注意到水腫和肌內膜細胞的增殖，導致血管腔變窄或閉塞。血管壁的節段性壞死或小動脈的血栓形成可能在纖維蛋白損傷的部位沉積。慢性過程，其特徵在於通過在膠原纖維的血管壁的積累，和拉伸miointimalnyh細胞增生獲取原始同心佈置類似於“洋蔥剝離”，這會導致血管腔的纖維化閉塞。這些變化導致表現毛細血管壁的收縮，增厚，腎小球起皺毛細血管袢的繼發性腎小球缺血崩潰。隨著完全閉塞小動脈管腔，腎小球壞死發展。嚴重的腎小球缺血性損傷可導致局灶性皮質壞死。腎小球缺血形態的跡象，通常在患者與腎小球毛細血管血栓形成非典型溶血尿毒綜合徵合併。在小動脈型病變中，動脈和葉間動脈也發生變化。
血栓性血小板減少性紫癜的特徵在於不僅是腎臟的微循環床的病變，還有腦，心臟，胰腺，腎上腺的微循環床的病變。腎血栓性血小板減少性紫癜的形態學變化與溶血性尿毒症綜合徵中小動脈型病變類似。
在所有形式的血栓性微血管病，腎小球病變是焦的性質，因此，通常僅影響腎小球的某些區段。血栓性微血管病的重要特徵是渦扇增厚，可模擬油畫腎小球膜性腎小球腎炎腎小球基底膜。毛細血管和腎小球動脈Mezangiolizis和動脈瘤樣擴張腎臟活檢注意到少數患者血栓性微血管病。對於各種血栓性微血管病的免疫組化檢查識別毛細血管和腎小球小動脈，血栓血小板減少性紫癜的IgG沉積物纖維蛋白沉積可以被檢測，當溶血性尿毒綜合徵 - IgM和C3沿毛細血管壁。發生血栓性微血管病急性形式可發展為局灶節段性腎小球硬化，這通常是在患者的長期持續性高血壓檢測後。
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