先天性中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症定义为外周血中性粒细胞数量低于1500/mcl（2周至1岁儿童的正常下限为1000/mcl）。中性粒细胞减少至低于1000/mcl为轻度中性粒细胞减少症，500-1000/ml为中度中性粒细胞减少症，低于500为重度中性粒细胞减少症（粒细胞缺乏症）。

中性粒细胞减少症有先天性和获得性之分。

先天性中性粒细胞减少症的主要类型包括两种与中性粒细胞生成原发性缺陷相关的罕见疾病——重度先天性中性粒细胞减少症 (SCN) 和周期性中性粒细胞减少症 (CN)。过去十年的分子遗传学研究结果表明，这两种疾病都存在共同的基因缺陷。

严重先天性中性粒细胞减少症

发病

严重先天性中性粒细胞减少症是一种遗传异质性综合征，具有常染色体显性遗传模式。两种性别的发病率相同。SCN 患者最常见的基因缺陷是 ELA2 基因突变（位于 19 号染色体 p13.3），该基因编码中性粒细胞弹性蛋白酶 ELA-2。在周期性中性粒细胞减少症中也检测到了该基因的突变。在 SCN 中，突变发生在 BLA2 基因的整个长度上。对患者 ELA2 基因进行分子筛查，发现了大约 30 种不同的突变。中性粒细胞弹性蛋白酶是一种 xerine 蛋白酶，存在于中性粒细胞的初级颗粒中，并在早幼粒细胞阶段合成。这种酶的确切作用尚不清楚，但有研究表明，携带突变中性粒细胞弹性蛋白酶的早幼粒细胞在骨髓中会加速凋亡。

此外，在罕见的 SCN 病例中，可检测到 GFII（中性粒细胞弹性蛋白酶活化因子）和编码 G-CSF 受体的 6-CSFR 基因的突变。Kostmann 综合征

Kostmann 综合征是 SCN 的一种变体，以常染色体隐性遗传的方式遗传。

1956年，R. Kostmann是最早描述瑞典一个近亲结婚家庭中六名患先天性粒细胞缺乏症的病例的学者之一，该家庭具有可追溯的常染色体隐性遗传。所有患者均伴有中性粒细胞减少症，并伴有早幼粒细胞期骨髓造血受阻。1975年，瑞典又发表了10例病例的描述。迄今为止，“Kostmann家族”仅存一名成员，该家族在1975年后又出生了5名子女。

X连锁中性粒细胞减少症（XLN）

文献中已描述了几例X连锁中性粒细胞减少症病例。其中两例患者携带WASP基因突变，而该基因在Wiskott-Aldrich综合征患者中也存在。有趣的是，尽管同一基因存在突变，XLN患者却没有血小板减少症或Wiskott-Aldrich综合征的其他特征。据推测，XLIM基因突变会导致WASP蛋白的永久性激活。然而，中性粒细胞减少症本身的发病机制尚不清楚。

X连锁中性粒细胞减少症的症状

重度先天性中性粒细胞减少症的早期症状出现在出生后数月。新生儿期，可能出现无缘无故发热、皮肤和皮下组织局部细菌感染灶、脐部伤口愈合缓慢以及化脓性脐炎。淋巴结炎和肝脾肿大较为常见。该病的典型表现是复发性重度溃疡性口腔炎和牙龈炎。患者可出现化脓性中耳炎、严重呼吸道感染、复发性肺炎、肺脓肿、尿路感染和胃肠道感染。若未得到充分治疗，可能会发展为严重的感染性疾病，如败血症、肝脓肿和腹膜炎。典型的病原体包括各种葡萄球菌、假单胞菌、大肠杆菌和梭菌。除感染性症状外，还可能出现生长迟缓和身体发育迟缓。

出生后数月血液检查可见中性粒细胞增多症，即使在严重感染的情况下，中性粒细胞计数也大多不超过200/mL。常可见单核细胞增多症、血小板增多和轻度贫血。由于单核细胞增多症，总白细胞计数常正常。蛋白图检查可见高丙种球蛋白血症，补体水平大多正常。未检测到抗中性粒细胞抗体。中性粒细胞吞噬功能检查显示，超氧化物代谢指标接近正常，吸收消化能力未受损。与健康人不同，患者的中性粒细胞表达CD64+（FcyR1受体），CD16+FcyIII受体表达降低。对IL-8的应答也降低。

在髓系增生的背景下，骨髓检查可见原始粒细胞增多，早幼粒细胞成熟受阻，嗜酸性粒细胞增多。细胞遗传学检查显示骨髓细胞核型正常。

所有SCN患者均有罹患骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的高风险，但这些并发症与G-CSF治疗之间的关系尚不清楚。根据法国登记处的数据，该登记处纳入了350多例先天性严重中性粒细胞减少症患者，其向急性髓系白血病的转化率约为每年2%。在这组患者中，疾病的恶性转化与年龄、性别、治疗持续时间或G-CSF剂量之间无相关性。

这些数据表明需要对患者进行持续监测，包括定期临床检查、实验室参数监测和至少每年一次的脊髓造影。

X连锁中性粒细胞减少症的治疗

使用糖皮质激素、雄激素、锂制剂、静脉注射免疫球蛋白的临床试验结果表明其无效。自80年代末开始使用的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）制剂已显著改善大多数患者的病程。初始日剂量通常为3-5 mcg/kg，然后选择有效剂量和给药频率。在某些情况下，需要显著增加剂量，达到每天100 mcg/kg或更多。对接受G-CSF治疗的患者的长期观察表明，他们不会出现与抗体形成、骨髓衰竭相关的治疗效果下降。在副作用中，最常见的是流感样综合征，约5%的患者会出现轻度或中度血小板减少症。然而，在某些情况下，G-CSF治疗无效。这种情况是骨髓和外周干细胞移植的指征。

患者治疗的一个重要组成部分是适当的抗菌治疗，其中包括预防性治疗。

预报

该病病程严重，若没有得到及时治疗，大多数患者在年轻时就去世，死亡率高达70%。

周期性中性粒细胞减少症

周期性中性粒细胞减少症也是一种罕见疾病，其特征是外周血中性粒细胞数量显著减少（少于200/毫升），发生周期约为3周。人群发病率约为每百万人口1-2例。男女发病率相同。

周期性中性粒细胞减少症的发病机制

该疾病为散发性或常染色体显性遗传。如上所述，该疾病基于 ELA2 基因突变。在散发性周期性中性粒细胞减少症病例中，突变通常位于该基因的第 4 内含子。中性粒细胞前体细胞凋亡加速，在视交叉上核 (SCN) 中更为明显，是此类疾病的共同特征。

这些疾病的病理生理学的许多方面仍不清楚，尤其是中性粒细胞减少症的周期性尚无精确解释。在细胞凋亡中度加速的情况下，可能观察到周期性，在这种情况下，没有大量前体细胞的丢失，就像在SCN中观察到的那样。因此，这些疾病的不同表型可能取决于决定髓系前体细胞凋亡率的特定突变。

目前尚不完全清楚为何只有严重的先天性中性粒细胞减少症才会转化为AML。或许，由于SCN患者骨髓中髓系细胞大量丢失，干细胞释放更为强烈，而这些干细胞更容易发生白血病转化。

周期性中性粒细胞减少症的症状

与严重先天性中性粒细胞减少症相比，周期性中性粒细胞减少症的病程更为轻度。该病的首发症状出现在出生后的第一年。临床表现的特点是不同部位反复出现细菌感染，且具有一定的周期性。周期为14至36天，70％的患者为21天。中性粒细胞减少症发作通常持续3至10天，之后中性粒细胞数量恢复到正常或低于正常值。在中性粒细胞减少症期间，单核细胞数量增加。发热患者会出现皮肤、深部组织、淋巴结炎、肛周炎的感染性和炎症性病变。严重的牙周溃疡性病变、口疮性口炎、舌炎、牙龈炎均会发生。呼吸道的各个部位也受到影响，中耳炎复发。其中病因学上重要的有：化脓性菌群，机会性感染的病原体，真菌，对生命威胁最大的是梭菌属引起的厌氧菌血症，它是破坏性小肠结肠炎和腹膜炎的病因。

周期性中性粒细胞减少症的治疗

大多数周期性中性粒细胞减少症病例对G-CSF疗法有反应，剂量为每日2-3微克/千克，每日或隔日给药（部分患者每周给药2次）。G-CSF疗法不会影响疾病的周期性，但可以缩短中和发作的持续时间并减轻中性粒细胞减少症的严重程度。

与患有严重先天性中性粒细胞减少症的患者不同，未观察到该疾病转化为 AML。

除了所描述的先天性严重中性粒细胞减少症形式外，还有大量先天性综合症，其中一种表现就是中性粒细胞减少症。

与中性粒细胞减少症相关的特定先天性综合征

综合征	继承类型	基因	临床表现
吉勒 IgM 综合征（HIGM1）	HS	Gр39	联合免疫缺陷，不同严重程度的中性粒细胞减少症（已知为周期性形式）
网状DNA的起源		未知	联合免疫缺陷、中性粒细胞减少、贫血
WHIM综合征	增强现实 (AR)	CXCR4	低丙种球蛋白血症、中性粒细胞减少症、疣、复发性细菌感染
Chediak-Higashi综合征	增强现实 (AR)	LYST	中性粒细胞减少症、白化病、巨细胞质颗粒、淋巴组织细胞浸润、血小板增多症、NK细胞功能障碍
Shwachman-Damond综合征 （施瓦赫曼 - 钻石）	增强现实 (AR)		中性粒细胞减少症、再生障碍性贫血、骨骼异常、生长迟缓、胰腺功能不全
巴特综合征	HS	塔兹	中性粒细胞减少症（常为周期性）、心肌病、氨性酸尿症
科恩综合征畸形	增强现实 (AR)	COH1	中性粒细胞减少症、智力低下、

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