先天性中性粒細胞減少症

中性粒細胞減少定義為外周血中循環中性粒細胞數低於1500 /μL（2周至1年的兒童，正常的下限為1000 /μp）。中性粒細胞低於1000 /μL的減少被認為是輕微的中性粒細胞減少程度，500-1000 / mL - 平均值小於500 - 嚴重程度的中性粒細胞減少症（粒細胞缺乏症）。

分配先天性和獲得性中性粒細胞減少症。

先天性中性白細胞減少症的主要形式是中性粒細胞的生產的初級缺陷相關聯的兩個罕見的疾病 - 嚴重的先天性中性白細胞減少症（嚴重的先天性中性白細胞減少症 - SCN）和中性粒細胞減少的環狀（環狀中性粒細胞 - CN）。過去十年的分子遺傳學研究結果表明兩種疾病的共同基因缺陷。

嚴重的先天性中性粒細胞減少症

發病

嚴重的先天性中性粒細胞減少症是具有常染色體顯性遺傳模式的遺傳異質性綜合徵。他們的poloi代表生病的頻率相同。SCN患者最常見的遺傳缺陷是ELA2基因突變（位於染色體19 p13.3），編碼嗜中性粒細胞ELA-2的彈性蛋白酶。伴有環狀嗜中性白細胞減少症的同一基因突變。當SCN突變發生在BLA2基因的整個長度時。作為ELA2基因的分子篩選的結果，在患者中檢測到約30種不同的突變。嗜中性粒細胞彈性蛋白酶與雪蘭蛋白酶相關，包含在嗜中性粒細胞的初級顆粒中，並在早幼粒細胞階段合成。這種酶的確切作用尚不清楚，但認為具有突變嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的早幼粒細胞在骨髓中發生加速凋亡。

此外，在SCN的罕見病例中，檢測到GFII（嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活化因子）和編碼G-CSF受體的6-CSFR的突變。Kostmann綜合徵（Kostmann綜合徵）

Costman綜合徵是一種常染色體隱性遺傳類型的SCN。

1956年，先天性粒細胞缺乏症的首次描述情況R.科斯特曼一個有六個孩子從一個緊密的婚姻，在瑞典家庭與跟踪常染色體隱性遺傳病。在所有患者中，嗜中性粒細胞減少與早幼粒細胞階段中的髓細胞生成阻滯相關。1975年，又有10例在瑞典出版。到目前為止，只有“Costman家族”唯一倖存的代表是已知的，其中1975年以後又有五個孩子出生。

X連鎖中性粒細胞減少症（XLN）

文獻中已經描述了幾例X連鎖嗜中性粒細胞減少症。在這些患者中的兩位中，在Wiskott-Aldrich綜合徵患者中發現了WASP基因的突變。有趣的是，儘管有相同基因的突變，但XLN患者沒有血小板減少症和其他Wiskott-Aldrich綜合徵。假定XLIM處的突變導致WASP蛋白的恆定活化。但是，中性粒細胞減少症的發病機制尚不清楚。

X連鎖中性粒細胞減少症的症狀

嚴重的先天性中性粒細胞減少症的第一個徵兆出現在生命的頭幾個月。在新生儿期，可能出現無症狀發熱，細菌性皮膚感染局部病灶，皮下組織，臍部傷口癒合延長，膿性臍炎。有淋巴結炎，肝脾腫大。該病的典型表現是複發性重症潰瘍性口腔炎，牙齦炎。患者患有化膿性中耳炎，呼吸道嚴重感染，反复肺炎，肺膿腫，尿路感染，胃腸道。沒有適當的治療，會出現嚴重的敗血症過程，敗血症，肝膿腫，腹膜炎。典型的病原體是各種葡萄球菌，假單胞菌，大腸桿菌，梭狀芽胞桿菌菌株。除了傳染性表現外，發育遲緩和身體發育也是可能的。

在生命的頭幾個月的血液檢查中，存在深度的中性眼，在大多數情況下，即使在嚴重感染的情況下，嗜中性粒細胞的量也不超過200 / mL。一般來說，有單核細胞增多，血小板數量增加，輕度貧血。由於單核細胞增多，白細胞總數通常是正常的。在蛋白質圖譜中，存在高球蛋白血症，在大多數情況下補體水平是正常的。未檢測到抗中性粒細胞抗體。在對中性粒細胞吞噬功能的研究中，超氧化物代謝參數接近正常，吸收消化能力不受影響。與健康供者不同，患者的中性粒細胞表達CD64 +（FcγR1受體），CD16 +FcγIII受體的表達降低。對IL-8的反應也降低了。

當在骨髓增生的背景下研究骨髓時，檢測到成髓細胞數量增加，在早幼粒細胞水平上成熟破裂，經常發生嗜酸性粒細胞增多。細胞遺傳學檢查揭示了骨髓細胞的正常核型。

所有SCN患者均有發生骨髓增生異常綜合徵和急性髓細胞白血病的高風險，但這些並發症與G-CSF治療的關係仍不清楚。鑑於法國的註冊局，其中包括超過350名先天性嚴重中性粒細胞減少症患者，轉化為急性骨髓性白血病的水平每年約為2％。在這組患者中，該疾病的惡性轉化與年齡，性別，治療持續時間，G-CSF劑量無關。

這些數據表明需要持續監測患者，包括定期臨床檢查，實驗室指標監測以及每年至少一次的脊髓造影檢查。

治療X連鎖中性粒細胞減少症

來自臨床試驗使用皮質類固醇，雄激素藥物鋰，結果靜脈內免疫球蛋白製劑顯示出它們失效粒細胞集落刺激因子（G-CSF），因為80年代末獨立實體被施加，並且極大地改善了疾病的大多數患者的過程。初始日劑量通常為3-5μg/ kg，然後選擇藥物的有效劑量和給藥頻率。在某些情況下，需要顯著增加劑量，每天達到100μg/ kg或更多。接受G-CSF治療的患者的長期隨訪顯示，他們的抗體介導治療或骨髓耗竭的有效性沒有降低。在副作用中，流感樣綜合徵最常見，約5％的患者發生輕度至中度血小板減少症。但是，在某些情況下，G-CSF治療無效。這種情況是骨髓移植，外周血幹細胞的指徵。

治療患者的一個重要組成部分是足夠的抗生素治療，其中包括預防性治療。

展望

該病的病程很嚴重，如果沒有適當的治療，大多數病人在年輕時死亡，死亡率達到70％。

週期性中性粒細胞減少症

週期性中性粒細胞減少症也指罕見疾病，其特徵在於外周血中性粒細胞數量顯著（少於200 / mL）減少，發生頻率約為3週。人口中的頻率約為每100萬人1-2例，男性和女性的代表均以相同頻率發病。

環狀嗜中性白血球減少症的發病機制

該病偶爾發生或具有常染色體顯性遺傳模式。如上所述，它基於ELA2基因的突變。在散發性中性粒細胞減少症的情況下，突變通常位於基因的4個內含子中。SCN對中性粒細胞前體的加速凋亡更為顯著，是這些疾病的共同特徵。

這些疾病的病理生理學的許多方面仍不清楚，特別是對中性粒細胞減少週期沒有精確解釋。可以認為，在細胞凋亡適度加速的情況下可以觀察到週期性，其中沒有大量前體的損失，如在SCN中觀察到的那樣。因此，疾病的不同表型可能取決於確定骨髓祖細胞凋亡速率的特定突變。

目前尚不完全清楚為什麼只有先天性中性粒細胞減少症患者轉為AML才會發生。可能是因為SCN患者骨髓中髓細胞的顯著喪失，出現更強烈的更易於白血病轉化的干細胞的射出。

環狀嗜中性白血球減少症的症狀

與嚴重的先天性中性粒細胞減少症相比，環狀嗜中性粒細胞減少症更具有優勢。疾病的第一個徵兆出現在生命的第一年。臨床表現為以不同定位的細菌感染的特定週期性為特徵。週期為14至36天，70％的患者為21天。中性粒細胞減少症通常持續3至10天，此後中性粒細胞的數量恢復至正常或低於正常的參數。在嗜中性白血球減少期間，單核細胞數量增加。在高熱患者中，有感染性和炎症性皮膚病變，深部細胞組織，淋巴結炎，paraproctitis。重度潰瘍性牙周病變發展，口瘡性口炎，舌炎和牙齦炎。還涉及呼吸道各部門，耳炎復發。在發現了重要病因：化膿性菌群的病原體機會性感染，真菌，生命的最大威脅是由梭狀芽孢桿菌厭氧菌血症，是破壞性的腸炎，腹膜炎的原因..

治療環狀嗜中性白血球減少症

大多數環狀嗜中性粒細胞減少症患者對G-CSF療法有反應，每天或每隔一天給予2-3微克/千克的劑量（在一些患者中，每週兩次）。G-CSF的給藥不影響疾病的周期性，但可以減少中和發作的持續時間和中性粒細胞減少症的嚴重程度。

與嚴重先天性中性粒細胞減少症患者不同，沒有註意到該疾病轉化為AML。

除了所描述的先天性嚴重中性粒細胞減少症之外，還有大量的先天性綜合徵，其中一種表現是中性粒細胞減少症。

個別先天性綜合徵伴有中性粒細胞減少症

綜合徵	繼承類型	基因	臨床圖片
Giler IgM綜合徵（HIGM1）	HS	Gр39	聯合免疫缺陷，各種嚴重程度的中性粒細胞減少症（環狀形式是卵囊）
網狀脫鞘		不明	聯合免疫缺陷，中性粒細胞減少症，貧血
WHIM綜合徵	美聯社	CXCR4	低丙種球蛋白血症，嗜中性白細胞減少症，疣，反复的細菌感染
Chediak-Higashi綜合徵（Chiidiak-Higashi）	美聯社	LIGHT	嗜中性白血球減少症，白化病，鉅細胞質顆粒，淋巴組織細胞浸潤，血小板減少症，NK細胞功能異常
Schwamman-Damond綜合徵 （Weakman - 鑽石）	美聯社		神經性紅細胞減少症，再生障礙性貧血，骨骼異常，發育遲緩，胰腺功能不全
Bart（Barlh）綜合徵	HS	TAZ	中性粒細胞減少症，通常為循環性心肌病，amnociduria
Cohen綜合徵變形	美聯社	COH1	中性粒細胞減少。智力低下，

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