在肿瘤治疗中使用褪黑素

褪黑激素是一种松果体激素，具有强大的抗氧化、免疫调节和解毒作用。近几十年的研究表明，褪黑激素具有多种抑癌特性。褪黑激素参与细胞周期调节、诱导细胞凋亡、刺激细胞分化和抑制肿瘤转移。该激素已被证明对端粒酶活性、亚油酸转运（促有丝分裂代谢物1,3-羟基十八碳二烯酸的前体）和肿瘤生长因子的产生具有抑制作用。褪黑激素对肿瘤血管生成的抑制作用是通过抑制血管内皮生长因子（最活跃的血管生成因子）的表达来介导的。褪黑激素对MLT启动和激素依赖性肿瘤生长的抑制被认为是通过降低雌激素受体表达和芳香化酶活性来介导的。自然杀伤细胞活性的增强（这改善了免疫监视）以及细胞因子（IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ）的产生刺激，显然也与褪黑激素的抑癌作用有关。临床试验表明，在癌症患者中使用褪黑激素可以减少抗肿瘤治疗的副作用，并提高生存率。本综述旨在分析在接受放疗、化疗或姑息和支持治疗的癌症患者中使用褪黑激素的经验。

褪黑激素和放射疗法

众所周知，由于肿瘤灌注和血液扩散受限、肿瘤内微循环的显著结构和功能异常以及癌症患者贫血的发生，大多数人类肿瘤氧合不足。贫血可能是肿瘤发展的结果，也可能是化疗和放疗的影响所致。预防癌症患者在放射治疗期间出现贫血的重要性已得到强调。贫血会导致缺氧，导致总体生存率和无复发生存率下降，并限制各种肿瘤的局部区域控制，因为它会降低肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。褪黑激素对贫血患者有益。在健康个体中观察到低剂量褪黑激素对红细胞水平的正常化作用，其中在初始含量最低的个体中，红细胞数量的增加最为显著。此外，褪黑素具有抗血清素能作用，表现为限制血清素对血流的抑制。这可以增加血流，恢复肿瘤微环境中受损的微循环。在褪黑素作用下，肿瘤血流的改善有助于克服放射抗性，并增加放射诱导的肿瘤细胞死亡。

褪黑素在放射治疗中的临床经验非常有限，所得结果也并不明确。本研究发现，对于接受标准疗程放射治疗的II-III期子宫内膜癌患者，每日9毫克褪黑素（14:00服用3毫克，睡前30分钟服用6毫克）可预防放射引起的红细胞数量减少、血红蛋白水平下降以及淋巴细胞绝对数量减少。对于接受总剂量50.4 Gy盆腔放射治疗的直肠癌和宫颈癌患者，单独使用褪黑素或褪黑素与另一种松果体激素5-甲氧色胺联合使用，均未显著限制淋巴细胞减少的发生。

褪黑激素对放射治疗效果的影响也得到了评估。P. Lissoni 等人对 30 名多形性胶质母细胞瘤患者进行了研究，结果表明，与仅接受放射治疗的患者相比，接受放射治疗（60 Gy）联合褪黑激素（20 毫克/天）的患者疗效最佳。使用褪黑激素的患者一年生存率达到 6/14，而对照组仅为 1/16（p < 0.05）。P. Lissoni 的研究促使开展 II 期临床试验 RTOG，该试验旨在比较总剂量 30 Gy 的全脑分次照射（回顾性对照）和同时接受褪黑激素治疗的脑转移性实体瘤患者的结果。患者随机分配在早上或晚上接受褪黑激素（20 毫克/天）治疗。所有组的生存率与回顾性对照组均无显著差异。早晨和晚上服用褪黑素的组的平均生存期分别为3.4个月和2.8个月，而对照组的平均生存期为4.1个月。作者认为，他们的结果与P. Lissoni的数据之间的差异可能是由于所用褪黑素的生物学特性不同、个体对低生物利用度药物的吸收存在差异，以及所选剂量并非最优，因此有必要研究口服褪黑素的量效关系。

褪黑激素和化疗

化疗会产生免疫抑制和细胞毒性作用，对患者的生理性抗肿瘤防御机制产生负面影响，损害某些健康器官和组织，并降低患者的生活质量。临床研究表明，褪黑素可以预防或减轻化疗引起的血小板减少、骨髓抑制、神经病变、恶病质、心脏毒性、口腔炎和乏力等不良反应。

褪黑素治疗还能改善肿瘤反应，延长化疗患者的生存期。一项研究纳入了30例转移性结直肠癌患者，这些患者在接受5-氟尿嘧啶 (5-FU) 治疗后病情出现进展，研究发现，褪黑素（睡前20毫克/天）和细胞生长抑制剂伊立替康 (CPT-11) 同时治疗可产生积极作用。所有患者均未达到肿瘤完全缓解，而接受CPT-11单药治疗的16例患者中，有2例达到部分缓解，接受CPT-11联合褪黑素治疗的14例患者中，有5例达到部分缓解。接受CPT-11单药治疗的16例患者中，有5例达到病情稳定，接受联合褪黑素治疗的14例患者中，有7例达到病情稳定。因此，接受褪黑素治疗的患者的病情控制率显著高于接受CPT-11单药治疗的患者的病情控制率 (12/14 vs. 7/16, p < 0.05)]。

P. Lissoni 的一项早期研究指出，在接受褪黑素（每日晚间 20 毫克）、顺铂和依托泊苷治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，一年生存率显著高于仅接受化疗的患者。后来的一项研究发现，接受类似治疗的该病患者中，6% 实现了 5 年生存，而仅接受化疗的患者组中，生存期不超过 2 年。

P. Lissoni 的一项随机研究显示，在 250 名临床状况不佳的晚期实体瘤患者中，联合使用褪黑素（每日 20 毫克）对几种化疗方案的疗效产生了积极影响。与单纯接受化疗的患者相比，接受化疗和褪黑素治疗的患者一年生存率和客观肿瘤消退率显著提高。

近期一项纳入150例转移性非小细胞肺癌患者的研究表明，接受顺铂和吉西他滨联合褪黑素（每日20毫克，晚间服用）治疗的患者的肿瘤缓解率显著高于单纯接受化疗的患者（21/50 vs. 24/100，p < 0.001）。作者指出，拥有精神信仰的患者相比于接受化疗和同期褪黑素治疗的其他患者，其客观肿瘤消退率更高（6/8 vs. 15/42，p < 0.01）。

一项纳入370例转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和胃肠道肿瘤患者的随机试验评估了褪黑素（每日20毫克，晚间口服）对几种化疗方案疗效和毒性的影响。NSCLC患者接受顺铂联合依托泊苷或顺铂联合吉西他滨治疗。结直肠癌患者接受奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）、或CPT-11、或5-氟尿嘧啶联合叶酸（FA）治疗。胃癌患者接受顺铂联合表柔比星、5-氟尿嘧啶联合叶酸或5-氟尿嘧啶联合叶酸治疗。与仅接受化疗方案的患者相比，同时接受褪黑素治疗的患者总体肿瘤消退率和2年生存率显著升高。

一项涉及 100 名无法切除的晚期原发性肝细胞癌患者的研究观察到褪黑素可改善治疗效果。患者单独接受经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 或联合褪黑素治疗。TACE 组的 0.5 年、1 年和 2 年生存率分别为 82%、54% 和 26%，而 TACE 和褪黑素联合治疗组的这些比率分别上升至 100%、68% 和 40%。褪黑素与肿瘤可切除性提高相关。TACE 联合褪黑素治疗后，14% (7/50) 的患者接受了二期切除术，而 TACE 治疗后仅为 4% (2/50)。在接受 TACE 和褪黑素治疗的患者中，IL-2 水平升高，表明褪黑素的免疫刺激功能有助于提高该组患者的治疗反应。

在接受达卡巴嗪和干扰素α治疗且病情进展的转移性黑色素瘤患者中，肿瘤缓解率也得到提高。褪黑素联合低剂量IL-2和顺铂治疗。31%（4/13）的患者观察到客观肿瘤缓解。5例患者病情稳定。

因此，使用褪黑激素有助于降低毒性并提高各种肿瘤疾病患者化疗方案的有效性。

褪黑激素在姑息治疗中的应用

晚期癌症患者症状多样。最常见的症状包括疼痛、疲劳、虚弱、厌食、口干、便秘以及体重减轻超过10%。褪黑素具有抗恶病质、抗衰弱和血栓形成等生物活性，可用于癌症患者的姑息治疗。

一项对1440名晚期实体瘤患者的研究表明，接受褪黑素（晚上口服20毫克）和支持治疗的患者恶病质、乏力、血小板减少和淋巴细胞减少的发生率明显低于仅接受支持治疗的患者。

人们认为，褪黑素对恶病质的有益作用可能通过其对参与恶病质发展的促炎细胞因子水平的影响来介导。一项针对100例晚期实体瘤患者的研究表明，与单纯接受维持治疗的患者相比，接受维持治疗联合褪黑素治疗的患者体重减轻超过10%的概率显著降低。同时，接受褪黑素治疗的患者的肿瘤坏死因子水平显著降低（p < 0.05）。

即使没有抗肿瘤功效，褪黑素也被认为对改善癌症患者的睡眠有显著益处。完成抗肿瘤治疗后，乳腺癌患者连续4个月服用褪黑素，与服用安慰剂的患者相比，睡眠质量和持续时间均有所改善。

随机对照试验的结果证明，对于之前的标准抗癌治疗没有反应或禁忌使用这种治疗的晚期癌症患者，褪黑激素治疗也对肿瘤反应和生存产生了有益的影响。

一项纳入63例转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究显示，患者在接受一线化疗（顺铂）后病情出现进展，使用褪黑素（每日10毫克，晚上7点口服）治疗后，病情得以稳定，且一年生存率高于单纯维持治疗。褪黑素治疗组的整体健康状况也得到改善。

对于患有无法切除的实体瘤脑转移的患者，与接受类固醇和抗惊厥药维持治疗的患者相比，褪黑激素（20 毫克/天，晚上 8 点）可提高一年无复发生存率和总生存率。

褪黑素治疗晚期黑色素瘤患者已取得积极成果。一项小型研究纳入了30例因区域淋巴结转移而接受手术的黑色素瘤患者，结果表明，每日服用褪黑素（晚间口服20毫克）的患者，其无复发生存期与对照组相比有所延长。

患有难治性转移性肿瘤的患者，使用褪黑激素可以控制病情，其免疫抑制T调节细胞数量显着减少，皮质醇节律正常化，血管内皮生长因子分泌减少。

晚期癌症患者联合使用褪黑素与白细胞介素-2 (IL-2) 疗法，疗效显著提高。褪黑素增强了IL-2的免疫刺激特性，增加了T淋巴细胞、自然杀伤细胞、CD25+细胞和嗜酸性粒细胞的数量。褪黑素显著增强了转移性实体瘤患者IL-2诱导的淋巴细胞增多。据报道，褪黑素能够抵消吗啡对IL-2临床疗效的负面影响。对于长期接受吗啡治疗的晚期肾细胞癌患者，使用褪黑素可增强IL-2免疫疗法的抗肿瘤疗效，显著延长患者的3年生存期。本文还提供了有关IL-2联合使用如何减少褪黑素副作用的信息。转移性肾细胞癌患者接受33个5天疗程的IL-2（每日3百万国际单位/平方米）和MLT（每日10毫克，晚上8点口服）治疗，与仅接受IL-2治疗的患者相比，严重低血压和抑郁症状的发作频率有所降低。对于伴有持续性血小板减少症的晚期实体瘤患者，在同时接受IL-2和褪黑素治疗后，70%的血小板计数恢复正常。仅接受IL-2治疗时，血小板计数下降，并与IL-2激活巨噬细胞系统导致的外周血小板破坏有关。

在局部晚期或广泛性实体瘤（不包括黑色素瘤和肾细胞癌）患者中，IL-2（每日300万国际单位，晚上8点注射，每周6天，共4周）与IL-2加褪黑素（每日40毫克，晚上8点注射，在IL-2注射前7天开始）的比较显示，IL-2加褪黑素治疗患者的客观肿瘤消退率高于仅接受IL-2治疗的患者（11/41 vs. 1/39，p < 0.001）。该组患者的一年生存率也更高（19/41 vs. 6/39，p < 0.05）。

在接受 5-FU 和 FC 治疗后病情进展的转移性结直肠癌患者中，IL-2 疗法（300 万 IU/天，每周 6 天，持续 4 周）和褪黑激素（40 毫克/天）的一年生存率与仅接受维持疗法的患者相比有所提高（9/25 比 3/25，p < 0.05）。

对100例标准抗肿瘤治疗禁忌的实体瘤患者，比较了IL-2（每日300万国际单位，持续4周）和褪黑素（每日40毫克）疗法及维持疗法的效果。结果显示，接受免疫疗法的52例患者中，9例（17%）出现肿瘤部分消退，而接受维持疗法的患者中，无一例出现肿瘤部分消退。IL-2联合褪黑素治疗组的一年生存率也更高（21/52 vs. 5/48，p < 0.005），总体状况也得到改善（22/52 vs. 8/48，p < 0.01）。

一项大规模研究纳入了846例转移性实体瘤（非小细胞肺癌或胃肠道肿瘤）患者，结果显示肿瘤缓解率有所改善，3年生存率有所提高。这些患者随机分配接受单独维持治疗、维持治疗联合褪黑素（20毫克/日，晚间口服）或褪黑素联合IL-2（300万国际单位/日，皮下注射，每周5天，共4周）治疗。结果显示，接受褪黑素联合IL-2治疗联合维持治疗的患者疗效最佳。

小型非随机研究的结果也表明褪黑激素与 IL-2 联合使用对实体瘤、血液瘤和内分泌瘤患者有疗效。

荟萃分析的结果证实了褪黑激素对接受化疗、放疗、支持性或姑息性治疗的癌症患者的有益作用。

因此，对21项关于褪黑素治疗实体瘤疗效的临床试验进行荟萃分析显示，一年死亡率相对风险（RR）平均降低37%。在肿瘤完全缓解、部分缓解以及病情稳定方面，疗效也有所改善。RR分别为2.33（95%置信区间（CI）= 1.29-4.20）、1.90（1.43-2.51）和1.51（1.08-2.12）。对褪黑素联合化疗治疗结果的分析显示，一年死亡率下降（RR = 0.60；95% CI = 0.54-0.67），完全缓解、部分缓解以及病情稳定的人数增加。汇总 OR 分别为 2.53 (1.36–4.71)、1.70 (1.37–2.12) 和 1.15 (1.00–1.33)。

总结在治疗癌症患者实践中单独使用褪黑激素和与 IL-2 联合使用所取得的积极成果，有必要指出进一步研究控制肿瘤生长所涉及的神经内分泌和免疫疾病的重要性，以开发使用褪黑激素等多功能化合物以及其他松果体激素的新组合策略，而这些激素的生物活性研究较少。

医学博士 PP Sorochan、IS Gromakova、医学博士 NE Prokhach、生物学博士 IA Gromakova、MO Ivanenko。褪黑激素在肿瘤学实践中的应用//国际医学杂志 - 第3期 - 2012年