前列腺癌激素治療

前列腺癌激素治療在疾病的早期階段進行處方，伴有復發，並且在年輕患者中作為聯合治療的一部分並作為獨立的方法。

1941年，前列腺癌（PCa）的激素性質被確立，因為去勢和雌激素的施用減慢了轉移性腫瘤的進程。從此時起，抗雄激素療法被認為是治療晚期前列腺癌的基礎。然而，治療方案和治療方案沒有明確定義。

雖然前列腺癌激素治療帶來了良好的對症療效，但尚未證實它會影響預期壽命。

前列腺的生長和功能需要雄激素刺激。睾酮不是致癌物質，可增強腫瘤細胞的增殖。大多數睾丸產生雄激素和只有5-10％的雄激素（雄烯二酮，脫氫表雄酮，脫氫表雄酮硫酸酯）產生腎上腺。gsgoherope的分泌受下丘腦 - 垂體 - 性腺系統調節。由下丘腦分泌的Gnadoliberin刺激垂體前葉釋放促黃體素和促卵泡激素。在黃體生成素的影響下，睾丸的睾丸間質細胞合成睾酮。在5α-脫氫酶作用下的前列腺細胞中，它被轉化為二氫睾酮，其在雄激素活性中的睾酮超過10倍。外週組織中芳香酶催化睾酮轉化為雌二醇和它們兩者提供負反饋，抑制促黃體生成激素的分泌在缺乏雄激素的前列腺細胞易受凋亡（程序性死亡）的。通過抗雄激素治療可以理解為任何違反雄激素作用的治療。

可以通過（使用抗雄激素）抑制其睾丸分泌（通過手術或藥物去勢）或雄激素受體阻滯劑在前列腺的雄激素干擾的作用。這些方法的組合應用是可能的。

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激素治療前列腺癌的適應症

閱讀	合理
閹割
遠處轉移; 有症狀	減少症狀並降低嚴重並發症（脊髓壓迫，病理性骨折，尿路梗阻，骨外膜轉移）的風險，
遠處轉移; 沒有症狀	減緩進展並預防相關症狀和並發症
淋巴結轉移	延長生存期和無病期
局部分散的腫瘤	減速進展
Antiandrogenı
短期課程	用性腺激素類似物降低烘烤開始時惡化的風險
單藥治療（對於非甾體抗雄激素藥）	局部晚期腫瘤的替代閹割

隨著遠處轉移，中位生存期為28-53個月，只有7％的患者存活10年。預後取決於基線PSA水平，Gleason指數，轉移瘤數量和骨痛的存在。在腫瘤T _3-4 M ₀ M _0中，中位生存期通常超過10年。

隨著前列腺癌的長期激素治療，特別是對於年齡較大的有性生活的患者，治療的耐受性變得至關重要。在這方面，越來越多的注意力集中在非甾體雄激素（比卡魯胺）的單一療法上，它允許維持正常水平的睾酮並具有中等的副作用。

長期抗雄激素治療的副作用已為人所知。其中一些降低生活質量（尤其是年輕患者），加重老年伴發疾病的進程。

Testectomy

手術去勢仍然被認為是“黃金標準”，與前列腺癌的其他類型的激素療法進行比較。雙側睾丸切除術使睾酮水平降低95％，但不為零。睾丸切除術 - 正常或包膜下（保留腹部和附睾）是一種簡單的手術，幾乎沒有並發症，在局部麻醉下很容易進行。睾丸切除術的主要缺點是心理創傷，有些男性不願意接受這種手術。近年來，睾丸切除術的使用較少，這與早期診斷和開發不低效的藥物去勢相關。

前列腺癌的雌激素

雌激素抑制性腺激素分泌，加速雄激素的失活，並且根據實驗數據，對前列腺上皮細胞具有直接的細胞毒性作用。通常使用己烯雌酚。以前，建議以5mg /日向內開處方，但由於通過肝臟引起血栓形成的代謝物的形成，經常發生心血管並發症（導致高死亡率的主要原因）。有人試圖以3和1毫克/天處方己烯雌酚a。它的有效性與睾丸切除術相當，但並發症的風險仍然高得多。在這方面，在發現抗雄激素和性腺激素類似物之後，己烯雌酚失去了知名度。

在對雌激素重新產生興趣時，有三個因素起作用： 

• 雌激素不會引起骨質疏鬆症和認知障礙（不像性腺激素類似物）; 
• 在使用己烯雌酚和己烯雌酚的背景下緩解的頻率（PSL水平下降）達到86％; 
• 雌激素受體參與腫瘤的發病機制。

為了減少它推薦給胃腸介紹他們（繞過肝臟），並與接待cardioprotectors在斯堪的納維亞試驗，其中包括917例，比肌肉注射poliestradiola磷酸鹽和氟他胺與orhiektomisy或曲普瑞林治療的生存和死亡的風險的功效相結合對心血管系統的雌激素的副作用來自心血管疾病的是相同的，儘管聚磷酸二酯更可能導致心血管並發症。當添加到己烯雌酚（1-3毫克/天），低劑量的華法林（1毫克/天）或阿司匹林（75-100毫克/天），心血管疾病和肺栓塞的風險仍然很高。

薈萃分析證實己烯雌酚和睾丸切除術具有相同的療效，但即使使用低劑量藥物也會出現副作用，從而影響其廣泛使用。總之，可以說需要進一步的研究來進一步使用雌激素作為激素治療第一線的前列腺癌。

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前列腺癌中的gonadoliberin類似物

長效性腺激素（布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林和曲普瑞林）類似物已使用約25年，目前它是前列腺癌的主要激素治療類型。

這些藥物每1,2或3個月給藥一次。它們刺激垂體的GnRH受體並且導致黃體生成素，促卵泡激素和睾酮（在第一次注射，作用的持續時間後2-3天 - 直到第一週結束）的分泌的短脈衝。長期治療減少了gonaloliberin受體的數量並最終抑制了上述激素的產生。睾酮的水平在2-4週內下降至後焦慮，但在10％的患者中這種效應不存在。

根據薈萃分析，性腺功能類似物的效率與睾丸切除術和己烯雌酚相當。間接比較顯示該組的所有準備工作都是相同的。

目前gonadoliberiia類似物是前列腺癌的標準視圖激素治療，因為他們缺乏的缺點睾丸切除術（手術，外傷）和dietilegilbestrola（心臟）。他們的主要缺點-加重由於睾酮短釋放的風險：增加骨骼疼痛，脊髓壓迫，尿道梗阻（最多腎功能衰竭），心臟發作，肺栓塞（由於增加血液凝固）。然而，絕大多數的復發出現在一小群患者（4-10％）與腫瘤中號₁具有大量的對症骨轉移。更常見的是骨顯像中PSA或病理學水平的無症狀增加。同時給予抗雄激素藥可顯著降低惡化風險，但並不能完全排除。抗雄激素藥物是從引入性腺激素類似物那天開始處方並在2週後取消。與脊髓立即訴諸經由gonadoliberiia睾丸切除術或拮抗劑，以減少睾酮水平的壓縮的威脅。

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前列腺癌中的Gonadoliberin拮抗劑

這些藥物與垂體卵白素在垂體中與其受體競爭，並立即降低促黃體素，促卵泡激素和睾酮的水平。除了這個重要的優勢，對手也不是沒有缺點; 其中許多會導致危及生命的過敏反應，此外，長效藥尚未開發。

與亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林和比卡魯胺組合的比較性GnRH拮抗劑阿巴瑞克顯示出睾酮水平和PSA同樣降低（不帶其暫時性增加）。使用所有藥物時副作用（包括過敏反應）是可比的。尚未收到其應用的遠程結果。Abarelix最近被批准在美國使用，但只有在轉移性疾病使其不可能使用其他療法的情況下。

前列腺癌中的抗雄激素藥

Aptiandrogeny與睾酮和DHT競爭結合於雄激素受體，這導致腫瘤細胞的凋亡是分離nesteroidpye或清潔（尼魯米特，氟他胺，比卡魯胺）和甾體抗雄激素（diproteron，甲地孕酮，醋酸甲羥孕酮）。如果只有第一個塊中的雄激素受體並且不降低睾酮水平（有時甚至略有增加），後者也有通過抑制腦垂體分泌活動progestagennos效果。

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甾體類抗雄激素

甾體抗雄激素是羥孕酮的合成類似物，雄激素受體阻斷劑。另外，通過提供孕激素作用，它們抑制促黃體素和促卵泡激素的釋放並抑制腎上腺功能。高劑量的甲地孕酮具有細胞毒性作用。

服用類固醇抗雄激素藥物時發生睾酮水平下降，導致陽痿，性慾減退，有時還會導致男子乳房發育症。此外，可能存在違反肝臟和心血管系統（在環丙孕酮治療的背景下，其風險達到40％）。

Ciproterone是該組中第一種廣泛使用的藥物。在一項與閹割藥物比較的試驗中，環丙孕酮的生存率顯著低於戈舍瑞林。

這項研究比較了不同抗雄激素藥物的單一療法（EOKTS-30892），涵蓋了310例患者。該研究顯示使用環丙孕酮和氟他胺的中位隨訪時間為8.6年的生存率相同。

非甾體抗雄激素藥

可能的治療方法與antiandrogens在單一療法，因為患者遭受它比閹割更好。血管緊張素原不會降低睾酮水平，這可以預防患者的虛弱，骨質疏鬆和性慾喪失。

男性女性型乳房疼痛，以服用比卡魯胺和氟他胺為背景的乳房和潮紅的疼痛頻率相同，但比卡魯胺的其他副作用比氟他胺低。

已經研究了氟他胺單藥治療二十多年，但尚未開展確定藥物最有效劑量的研究。氟他胺的活性代謝物具有5-6小時的半衰期，並且為了維持治療濃度，藥物每天開處方3次（每日劑量 - 750mg）。

氟他胺的主要優點是保留了80％的患者勃起。然而，從治療開始7年後，超過20％的患者無法進行性活動。

用氟他胺單藥治療的生存率與用於前列腺癌的睾丸切除術或聯合激素治療相同。氟他胺腹瀉的特殊副作用和肝酶活性增加; 描述了肝衰竭死亡病例。

最初，比卡魯胺作為單一療法以50mg / cyr給藥（通常與gonadoliberin類似物組合），與去勢相比，存活減少3個月。在劑量為150毫克/天的比卡魯胺導致PSA水平下降到與去勢相同的程度，並且不會惡化便攜性。在兩項大型研究中比較單用比卡魯胺（150 mg / d）與外科和藥物去勢治療的比較，包括1,435例患者。

對於轉移性腫瘤，比卡魯胺不如去勢，但中位生存期僅相隔6週。額外的分析表明，閹割僅在基線PSA水平非常高（超過400ng / ml）的患者中更有效。由於局部晚期腫瘤，生存沒有可靠改變。

提交的大試驗（早期前列腺癌方案），其中包括8113例無遠處轉移，劑量150mg /天，以標準療法（前列腺切除術，放射治療或動態觀察）的加入bikalugamida由42％（中值的觀察時間減少疾病進展或復發的風險 - 3年）。當值達到5.4年起生效bikalugamida msstnorasprostranonnyh腫瘤已經變得更加明顯，但患者的背景下bikalugamida局部腫瘤生存期比安慰劑較低

因此，高劑量的比卡魯胺可替代局部晚期腫瘤和許多轉移性腫瘤的閹割，但是在局部過程中未規定。

聯合攝護腺癌激素療法

閹割降低睾酮的由95％的水平，但也有腎上腺雄激素，它被轉換成雙氫在前列腺，附錄抗雄激素（結合激素療法或最大雄激素阻斷）消除了這種影響。

與去勢相比，聯合前列腺癌激素治療可使5年生存率提高不到5％。

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抗雄激素與非那雄胺的組合

非那雄胺（5α-還原酶的抑製劑）降低前列腺中的二氫睾酮水平，並且抗雄激素藥阻斷後者與受體的結合。同時血液中的睾酮水平保持正常，這改善了治療的耐受性（效力仍然存在）。非那雄胺和雄激素的組合特別適用於那些重視生活質量的患者。但是，到目前為止，還沒有長期的結果和隨機試驗，所以這種治療是實驗性的。

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間歇激素治療前列腺癌

抗雄激素治療不能消除所有腫瘤細胞，並且遲早（大約兩年後）腫瘤對激素治療產生抗性。根據實驗數據，與腫瘤幹細胞的適應有關的抗性可能發生得很早。從理論上講，在終止的激素抗性細胞之前的情況下，腫瘤的進一步增長將僅支持激素的幹細胞，並重新開始再次導致荷爾蒙緩解; 因此，激素治療的休息可以減緩耐藥的出現。另外，這樣的治療患者會更好的耐受。在初步試驗中，間歇性激素治療前列腺癌有症狀，PSA水平降低程度與持續聯合激素治療相同，但隨機研究尚未完成。因此，雖然這種方法廣泛用於不同的患者群體，但仍應視為實驗性的。

延遲前列腺癌激素治療

到目前為止，激素治療的最佳開始時間尚未確定，以及延遲（在進展症狀發作之前）對不能手術的腫瘤的生活質量和生存的影響。

根據美國醫療質量辦公室的報告，早期的激素治療僅在選擇治療的主要方法的某些病例中提高生存率，但總體上沒有可靠的差異。前列腺癌立即激素治療顯著降低進展和相關並發症的風險，但有PAS生存5年生存率和癌症死亡的風險影響不大沒有顯著不同，10年生存率僅為5.5％以上。鑑於這些發現，美國臨床腫瘤學會不提供關於激素治療開始時機的建議。根據一些測試中，與照射同時發生和輔助激素治療顯著延長進展時間和存活與放射和激素療法延遲疾病進展進行比較。

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抗雄激素療法的副作用

描述	預防和治療
閹割
性慾喪失，勃起功能障礙	5型磷酸二酯酶抑製劑（西地那非），海綿體內註射，真空裝置
潮汐（55-80％的患者）	己烯雌酚，環丙孕酮，文拉法辛，可樂定
男性乳房發育和乳頭疼痛（dizgilstilbestrol - 49 80％的患者，去勢 - 10 -20％的患者，閹割+抗雄激素 - 50％的bug	預防性放射線，乳房切除術，他莫昔芬，芳香酶抑製劑
肥胖	身體負荷
肌肉萎縮	身體負荷
貧血（嚴重 - 13％的激素聯合治療患者）	紅細胞生成素-SS
骨質疏鬆症（除己烯雌酚外）	鈣，維生素D，二磷酸鹽的物理負荷
智力下降（除己烯雌酚外）	身體活動，鈣，維生素D，二膦酸鹽
雌激素
心血管疾病（心肌梗塞，心力衰竭，中風，深靜脈血栓形成，肺栓塞）	胃腸外給予抗凝劑
Antiandrogenı
性慾甾體抑鬱症勃起功能障礙，男子女性型乳房（很少）	5型磷酸（西地那非）海綿體內注射，真空器件預防性乳房切除術的照射，他莫昔芬，芳香酶抑製劑的抑製劑
非甾體類：男性乳房發育症（49-66％的患者），乳頭疼痛（40-72％），潮熱（9-13％）	預防性照射，乳房切除術，他莫昔芬芳香化酶抑製劑，己烯雌酚，環丙孕酮，文拉法辛，可樂定

尚未充分研究以前列腺癌激素替代療法為背景的生活質量。D.A.首次嘗試獲得患者身體狀況的主觀評估。Karnovsky（1947）提出了評估PCa患者生活質量的指標。這是患者器官和系統功能的總結，其允許客觀評估治療的功效和安全性，並且還可以作為前列腺癌進展的預後標準。分級範圍從100％（正常狀態，沒有疾病的症狀和體徵）到0（死亡）。

與睾丸切除術和安慰劑相比，睾丸切除術和氟他胺聯合使用會使生活質量惡化，這與情緒障礙和腹瀉的發生有關。

即時前列腺癌激素治療（睾丸切除術，促性腺激素類似物或聯合治療）與由於虛弱，情緒失調和效率降低而延遲相比，會使生活質量惡化。

在治療性腺激素類似物時（無論哪個階段），與睾丸切除術後相比，患者的健康狀況，焦慮情況往往不佳，並且經常沒有經過積極的治療效果。

當在疾病治療的後期階段進行比較的前列腺素（亮丙瑞林，戈舍瑞林或環丙孕酮），並動態監測癌症常引起陽痿和減少在情報，但情緒紊亂收到tsiprogerona®病人通常觀察到的。

在比較雙氯芬酸和去勢療效的隨機試驗中，評估了生活質量。評估了10個參數：性慾，勃起，工作能力，情緒，能量，溝通，活動受限，疼痛，臥床休息時間和總體幸福感。觀察期為一年。與遠處轉移和局部分佈的腫瘤一樣，比卡魯胺比閹割的效率和性吸引力降低更少。額外的分析表明，在研究之前性活躍的患者中，性吸引力和吸引力比比卡魯胺更常見。已知用比卡魯胺進行運動療法（與藥物去勢相反）可以避免發生骨質疏鬆症。抗雄激素藥最常見的副作用是乳房發育中的男性乳房發育和疼痛（66％和73％的患者在比卡魯胺背景下）。它們的出現與乳腺中雄激素和雌激素之間的失衡有關。這些症狀可以容易地容忍，並且很少需要取消治療。它們通常被乳腺放射治療區阻止，有時在實施抗雄激素藥物前立即進行。

就成本和效率的比率而言，睾丸切除術優於其他方法（特別是如果與轉移相關的症狀進行）。它提供了相對較長壽命的最長時期。最低收益的方法是聯合激素治療，在預約時生存率提高，經濟上非常昂貴。

在該疾病的晚期階段，前列腺癌激素療法減緩前列腺癌的進展，預防並發症並具有對症作用; 沒有證明生存率的提高。在這種情況下，睾丸切除術和藥物去勢的多種變體（性腺激素，己烯雌酚的類似物）同樣有效。

對於局部晚期腫瘤，以單一療法形式的非甾體抗雄激素不遜色於有效性的閹割。

閹割和非甾體類抗雄激素藥物（前列腺癌聯合激素治療）的聯合應用會增加患者的存活率，但患者嚴重耐受。

尚未證實週期性激素療法對前列腺癌的有效性以及抗雄激素與非那雄胺的聯合使用尚未得到證實。

在晚期階段，激素治療立即開始降低進展和相關並發症的風險（與延遲激素治療相比）。

用激素療法觀察

激素治療的主要適應症是局部晚期和轉移性腫瘤。

進行觀察以評估治療的有效性，處方的正確性，副作用的檢測以及疾病進展過程中對症治療的指定。應該明確界定進一步研究的跡象，因為在許多情況下，他們的行為是不合理的。如果繼續治療疾病進展，則需要定期檢查。激素治療前列腺癌的監測方案沒有規定。

PSA的水平是評估轉移性腫瘤進程的方便標誌，比酸性磷酸酶的活性更可靠。許多作品致力於初始水平的預後價值和PSA含量的下降速度。基線反映了該過程的普遍性，但分化程度低，腫瘤有時不會產生PSA。根據這個指標估計緩解的持續時間不應該是這樣。

觀察PSA水平變化的動態（3和6個月時的絕對值，下降速率和最低水平）可以評估激素療法對前列腺癌的有效性。3個月和6個月的PSA水平反映了預後，但它不被視為絕對標準。在激素治療的背景下，PSA水平為零的患者最有可能獲得穩定緩解。

在達到緩解後，常規觀察顯示可檢測進展症狀：伴有遠處轉移，平均發生12-18個月。PSA濃度的系統測定揭示了該過程進展的早期跡象：PSA生長通常在症狀發作前幾個月發生。然而，PSA含量並不能完全反映腫瘤的狀況。在15-34％的患者中，在正常PSA水平觀察到明顯的進展，這可以由PSA水平在治療背景下降並不總是與腫瘤質量減少成比例的事實來解釋。此外，前列腺癌激素治療增加產生較少PSA的低等級細胞的比例。

肌酸酐水平的測定允許檢測泌尿道梗阻，其中腎造口術或支架放置是必需的。血紅蛋白濃度降低和肝酶活性增加可能表明該過程的進展或副作用的發生，這將需要中斷治療（肝損傷是由非甾體類抗雄激素藥物引起的）。

應該牢記的是，前列腺癌的激素治療導致血紅蛋白水平平均下降20％。

因為激素治療不影響這些參數，所以AP和它的骨同工酶活性的研究可用於檢測骨中的轉移。應該考慮到，在雄激素缺乏的背景下，AP的活性增加可能與骨質疏鬆症有關。在這種情況下，有必要確定骨鹼性磷酸酶的活性。

如果PSA水平沒有變化並且沒有骨損傷症狀，骨顯像沒有顯示，因為PSA含量的增加是更可靠的進展跡象。此外，對閃爍掃描結果的解釋是困難的，在沒有症狀的情況下出現新焦點或增加舊焦點不能成為改變治療的基礎。

如果臨床或實驗室數據顯示疾病進展，推薦胸片，肝臟超聲，腎臟和TRUS。在沒有症狀的情況下，這些研究沒有。由於對前列腺癌的激素治療具有抵抗性，因此應單獨選擇檢查時間表。

激素治療開始後的第3個月和第6個月進行檢查：

• 在沒有或存在遠處轉移的情況下;
• 抵抗前列腺癌激素治療。

治療效果良好（症狀減輕，情緒狀態良好，治療耐受性良好，PSA水平低於4 ng / md），每3-6個月進行一次檢查。

在使用抗雄激素藥物進行單一治療的情況下，更頻繁的檢查是合理的，因為隨著過程的進展，它們的取消可以改善患者的狀況。

隨著疾病的進展和治療效果的缺失，有必要編制一份單獨的檢查時間表。

臨床建議監測激素治療

在前列腺癌激素替代療法發作後的第3個月和第6個月進行隨訪檢查。它包括測量PSA，PRI的水平，並對症狀進行徹底分析以確定治療的有效性和副作用。檢查可以通過確定血紅蛋白，肌酸酐和鹼性磷酸酶的活性來補充。

檢查時間表是單獨指定的（考慮症狀，預後和治療類型）。

在沒有轉移和治療效果的情況下，每6個月進行一次檢查。

疾病進展和效果不佳需要個人檢查時間表。

沒有顯示該過程沒有進展症狀的X射線檢查。

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