卡巴拉汀

卡巴拉汀可緩解阿茲海默症或帕金森氏症引起的癡呆症中因膽鹼能傳遞受損而導致的認知功能缺陷。

適應症 卡巴拉汀

對阿茲海默症引起的輕度至中度癡呆症進行症狀治療。

對特發性帕金森氏症患者的輕度至中度癡呆進行症狀治療。

發布表單

• 1粒膠囊含氫酒石酸卡巴拉汀2.4mg，相當於1.5mg卡巴拉汀，或4.8mg氫酒石酸卡巴拉汀，相當於3mg卡巴拉汀；
• 輔料：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、無水膠體二氧化矽、硬脂酸鎂；
• 膠囊殼：明膠、十二烷基硫酸鈉、氧化鐵黃 (E 172)、氧化鐵紅 (E 172)（3 毫克膠囊）、二氧化鈦 (E 171)。

劑型。硬膠囊。

基本理化性質：

• 硬膠囊 1.5 mg：硬明膠膠囊，膠囊體不透明，帽子呈黃色；膠囊內容物-幾乎白色至微黃色的粉末；
• 硬膠囊 3 mg：硬明膠膠囊，膠囊體不透明，膠囊為橘色；膠囊內容物-幾乎白色至微黃色的粉末。

藥效學

Rivastigmine 是一種氨基甲酸酯型乙醯膽鹼酯酶和丁醯膽鹼酯酶抑制劑；人們認為它透過減緩功能不受干擾的膽鹼能神經元釋放的乙醯膽鹼的降解來促進膽鹼能傳遞。

卡巴拉汀與目標酵素相互作用形成共價複合物，暫時使酵素失去活性。在健康年輕男性中，口服 3 mg 劑量後，在最初 1.5 小時內，腦脊髓液 (CSF) 中乙醯膽鹼酯酶 (AChE) 的活性降低約 40%。達到最大抑制效果後約 9 小時，酵素活性恢復至基線值。在阿茲海默症患者中，卡巴拉汀對腦脊髓液中乙醯膽鹼酯酶活性的抑制呈劑量依賴性，最高可達研究的最高劑量，即 6 mg，每天兩次。卡巴拉汀治療的 14 名阿茲海默症患者的 CSF 中丁醯膽鹼酯酶活性的抑制與 AChE 活性的抑制相似。

藥代動力學

吸收：卡巴拉汀吸收迅速且完全。約 1 小時內達到血漿中的最大濃度 ( Cmax )。由於藥物與目標酵素相互作用，預計生物利用度比增加劑量時高出約 1.5 倍。給藥後的絕對生物利用度

3 毫克 - 約 36% ± 13%。食物給予卡巴拉汀可減慢吸收 ( tmax ) 90 分鐘，降低Cmax並使 AUC 增加約 30%。

分佈：卡巴拉汀與蛋白質的結合率約40%。易透過血腦障壁；表觀分佈容積為1.8 - 2.7 L/kg。

代謝－卡巴拉汀主要透過水解快速且廣泛地轉化為膽鹼酯酶介導的去氨甲醯化產物（血漿半衰期約為1小時）。在體外，此代謝物輕微抑制乙醯膽鹼酯酶（< 10%）。

根據體外研究，預期與下列細胞色素同工酶代謝的藥物不會發生藥物動力學交互作用：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 或 CYP2B6。根據體外實驗和動物研究的數據，主要的細胞色素P450同工酶很少參與卡巴拉汀的代謝。靜脈注射0.2mg劑量後，卡巴拉汀從血漿的總清除率約為130L/小時，靜脈注射2.7mg劑量後降至70L/小時。

消除：尿液中未發現卡巴拉汀原形；主要排泄途徑是以代謝物形式經由腎臟排泄。給予14C-卡巴拉汀後，腎臟排泄迅速且在24小時內幾乎完全(>90%)。

不到 1% 的給藥劑量經由糞便排出。在阿茲海默症患者中未檢測到卡巴拉汀或其去氨甲醯化代謝物的蓄積。

藥物動力學分析表明，在阿茲海默症患者中，服用卡巴拉汀膠囊（劑量高達 12 毫克/天）後，服用尼古丁可使卡巴拉汀的口服清除率增加 23%。

老年人—儘管卡巴拉汀在老年人中的生物利用度高於年輕健康志願者，但對 50 至 92 歲阿茲海默症患者的研究並未顯示生物利用度隨年齡的變化。

肝功能障礙患者。在輕度至中度肝功能障礙患者中，卡巴拉汀的Cmax比健康受試者高出約 60%，AUC 則高出兩倍以上。

腎功能受損患者：在中度腎功能受損患者中，卡巴拉汀的Cmax和 AUC 比健康受試者高兩倍以上。然而，在嚴重腎功能不全患者中，卡巴拉汀的Cmax和 AUC 並沒有變化。

劑量和管理

治療應由在診斷和治療阿茲海默症或帕金森氏症癡呆方面經驗豐富的醫生啟動和監督。應根據現行指南進行診斷。只有在護理人員可以定期監測患者的攝取量時才應開始卡巴拉汀治療。

卡巴拉汀每天早晚服用兩次，與食物一起服用。膠囊應整個吞服。

初始劑量為 1.5 mg，每日 2 次。

劑量滴定：初始劑量為 1.5 mg，每日兩次。如果該劑量耐受性良好，治療至少兩週後，可增加至 3 mg，每日兩次。隨後增加至 4.5 mg，然後增加至 6 mg，每日兩次，應基於當前劑量的良好耐受性，並且不得早於該劑量治療兩週後。

如果巴金森氏症癡呆症患者出現不良反應（如噁心、嘔吐、腹痛或食慾下降）、體重減輕或錐體外症狀惡化（如震顫），可嘗試跳過一劑或多劑。若不良反應未消失，每日劑量應暫時減少至先前耐受良好的劑量或暫停治療。

維持劑量：有效劑量為3-6mg，每日2次。

為了達到最大的治療效果，患者應使用耐受性良好的最高劑量。建議最大劑量為 6 mg，每日 2 次。

只要對患者有利，就可以繼續維持治療。因此，應定期重新評估卡巴拉汀的臨床益處，尤其是每日兩次劑量低於 3 mg 的患者。如果治療3個月後癡呆症狀的嚴重程度沒有減輕，則應停止治療。此外，如果不再觀察到治療效果的跡象，應考慮停止治療。

無法預測卡巴拉汀的個別反應。然而，在患有中重度癡呆的帕金森氏症患者和患有幻視的帕金森氏症患者中觀察到了最佳的治療效果。

尚未進行持續超過6個月的臨床試驗來研究其治療效果。

恢復治療。

如果治療中斷超過三天，應從每天兩次 1.5 mg 的劑量開始恢復。然後應如上所述滴定劑量。

腎和肝功能障礙。

由於該藥在輕至中度腎、肝功能不全時療效增強，建議根據個別耐受情況透過滴定準確調整劑量。卡巴拉汀 Orion 膠囊可用於嚴重肝功能不全的患者，前提是仔細監測。

兒童：卡巴拉汀不適用於兒童。

在懷孕期間使用 卡巴拉汀

在動物中，卡巴拉汀和/或代謝物滲透通過胎盤。尚無妊娠期間使用卡巴拉汀的臨床數據。在動物圍產期和產後研究中發現妊娠期延長。除非絕對必要，否則孕婦不應使用卡巴拉汀。

哺乳期：卡巴拉汀已被發現可排泄至動物乳汁。目前尚不清楚卡巴拉汀是否會分泌到母乳中。因此，接受卡巴拉汀治療的女性不應母乳哺育。

生育力：動物研究顯示對胚胎和胎兒的生育力和發育沒有不利影響。卡巴拉汀對人類生育能力的影響尚不清楚。

禁忌

此藥物禁用於已知對卡巴拉汀、其他氨基甲酸酯衍生物或製劑中任何賦形劑過敏的患者。

病史中的接觸性過敏性皮膚炎，是在使用含有卡巴拉汀的貼片形式的藥物的背景下發生的。

副作用 卡巴拉汀

最常見的不良反應包括胃腸道疾病，包括噁心（38%）和嘔吐（23%），尤其是在劑量滴定期間。臨床研究表明，女性比男性更容易出現胃腸道不良反應和體重減輕。

不良反應的發生率分為：非常頻繁（≥1/10）；頻繁（≥1/100，<1/10）；不頻繁（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000 至 <1/1000）；非常罕見（<1/10000）；頻率未知（無法從現有數據確定）。

在阿茲海默症引起的失智症患者中，卡巴拉汀在治療期間觀察到不良反應：

感染和感染。

非常罕見：尿路感染。

精神錯亂。

常見：煩躁、混亂、惡夢、焦慮。

罕見：失眠、憂鬱。

非常罕見：幻覺。

頻率未知：攻擊性、不安。

神經系統側。

很多時候：頭暈。

常見：頭痛、嗜睡、震顫。

罕見：暈厥。

很少：癲癇發作。

非常罕見：錐體外系症狀（包括帕金森氏症惡化）。

心血管系統。

罕見：心絞痛。

非常罕見：心律不整（包括心搏過緩、房室結傳導阻滯、心房顫動和心搏過速）、高血壓。

頻率未知：竇房結無力症候群。

胃腸道。

常：噁心、嘔吐、腹瀉。

常見：腹痛和消化不良。

罕見：胃和十二指腸潰瘍。

極為罕見：胃腸道出血、胰臟炎。

頻率未知：一些嚴重嘔吐的病例與食道破裂有關。

代謝和營養失調。

很常見：厭食症。

常見：食慾減退。

頻率未知：脫水。

肝膽系統。

罕見：肝臟參數升高。

頻率未知：肝炎。

皮膚和皮下組織。

頻繁：出汗增多。

很少：皮疹。

頻率未知：搔癢、過敏性皮膚炎（播散性）。

一般幹擾。

常：疲勞、虛弱、不適加劇。

罕見：意外跌倒。

研究結果。

頻繁：體重減輕。

在帕金森氏症引起的癡呆患者中，卡巴拉汀在治療期間觀察到不良反應：

精神錯亂。

常見：失眠、焦慮、煩躁、幻覺、憂鬱。

頻率未知：攻擊性。

神經系統側。

很常見：震顫。

常見：頭暈、嗜睡、頭痛、巴金森氏症惡化、運動遲緩、運動障礙、運動功能減退、齒輪現象。

罕見：肌張力失調。

心血管系統。

常見：心搏過緩、動脈高血壓。

罕見：心房顫動、房室結傳導阻滯、動脈低血壓。

頻率未知：竇房結無力症候群。

胃腸道。

經常：噁心、嘔吐。

常見：腹瀉、食慾減退、腹痛及消化不良、唾液分泌增加。

肝膽系統。

頻率未知：肝炎。

皮膚和皮下組織。

頻繁：出汗增多。

頻率未知：過敏性皮膚炎（播散性）。

肌肉骨骼系統和結締組織：

常見：肌肉強直。

代謝和營養失調。

常見：厭食、脫水。

一般幹擾。

很多時候：意外跌倒。

常見：疲勞加劇、疲倦、步態障礙、帕金森步態。

過量

症狀：大多數過量用藥病例沒有任何臨床徵兆或症狀，幾乎所有患者在24小時內繼續接受卡巴拉汀治療。

中度中毒時，膽鹼能毒性伴隨毒蕈鹼症狀，如瞳孔縮小、潮紅、消化系統疾病（包括腹痛、噁心、嘔吐和腹瀉）、心搏過緩、支氣管痙攣和支氣管分泌物增加、多汗、不自主排尿和/或排便、流淚、低血壓和唾液分泌過多已經報道。

在更嚴重的情況下，可能會出現尼古丁效應，例如肌肉無力、肌束顫動、癲癇發作和呼吸停止，甚至可能導致死亡。

此外，在上市後期間還觀察到頭暈、震顫、頭痛、嗜睡、精神錯亂、動脈高血壓、幻覺和不適的發生率。

治療：由於卡巴拉汀在血漿中的半衰期約為1 小時，乙醯膽鹼酯酶抑制的持續時間約為9 小時，因此在無症狀過量服用的情況下，不建議在24 小時內服用下一劑卡巴拉汀。如果服用過量並出現嚴重噁心和嘔吐，應考慮使用止吐藥。若出現其他不良事件，應採用症狀治療。

如果嚴重過量，可以服用阿托品。硫酸阿托品的建議起始劑量為 0.03 mg/kg，隨後根據臨床症狀增加劑量。不建議使用東莨菪鹼作為解毒劑。

與其他藥物的相互作用

作為膽鹼酯酶抑制劑，卡巴拉汀可能會在麻醉過程中增強肌肉鬆弛劑（例如琥珀膽鹼）的作用。建議謹慎選擇麻醉劑。如有需要，可考慮調整劑量或暫時停止治療。

由於其藥效學作用，卡巴拉汀不應與其他擬膽鹼藥一起使用；它也可能與抗膽鹼能藥物如奧昔布寧、托特羅定相互作用。

據報導，合併使用各種β受體阻斷劑（包括阿替洛爾）和卡巴拉汀會導致心搏過緩（可能導致暈厥）的疊加效應。最大的風險與心血管β受體阻斷劑有關，但也有報告指出患者使用其他β受體阻斷劑。因此，卡巴拉汀與β受體阻斷劑以及其他引起心搏過緩的藥物（例如III類抗心律不整藥、鈣通道拮抗劑、洋地黃苷、毛果芸香鹼）合用時應謹慎。

由於心搏過緩是發生陣發性室性心搏過速（尖端扭轉型心室頻脈）的危險因素，因此將卡巴拉汀與可能導致陣發性室性心搏過速（尖端扭轉型心室頻脈）的藥物合併使用，例如抗精神病藥物，即某些吩噻嗪類藥物（氯丙嗪、左美丙嗪）、苯甲醯胺（舒必利、舒托必利、氨磺必利、噻必利、維拉利必利）、匹莫齊特、氟哌啶醇、氟哌利多、西沙必利、西酞普蘭、地芬那明、紅黴素IV、鹵泛群、米索斯汀、美沙酮、噴他脒和莫西沙星應謹慎使用，並應進行臨床監測（ECG）必要時進行。

在健康志願者的研究中，未發現卡巴拉汀與地高辛、華法林、安定或氟西汀之間存在藥物動力學交互作用。卡巴拉汀不影響華法林作用下凝血酶原時間的增加。當當地高辛和卡巴拉汀同時服用時，沒有檢測到對心臟傳導的不良影響。

儘管卡巴拉汀可以抑制丁醯膽鹼酯酶介導的其他藥物的代謝，但代謝交互作用似乎不太可能。

儲存條件

儲存於溫度不超過25°C且兒童接觸不到的地方。

特別說明

不良反應的頻率和嚴重程度通常會隨著劑量的增加而增加。如果治療中斷超過幾天，應以每天兩次 1.5 mg 的劑量恢復治療，以減少不良反應（例如嘔吐）的可能性。

在該藥物的註冊後使用過程中，獲得了一些患者在使用卡巴拉汀時發生過敏性皮膚炎（播散性）的數據，無論給藥途徑如何（口服、透皮）。在這些情況下，應停止使用該藥物。

應以適當的方式告知患者及其照護者發生相關反應的可能性。

劑量滴定：劑量增加後不久就觀察到不良反應（例如，阿茲海默症癡呆患者出現動脈高血壓和幻覺，帕金森氏症癡呆患者錐體外症狀惡化，尤其是震顫）。劑量減少後它們可能會減少。在其他情況下，該藥物被停止。

特別是在治療開始和劑量遞增時，觀察到胃腸道紊亂，例如噁心和嘔吐。不良反應在女性中較為常見。

對於因長期腹瀉或嘔吐而出現脫水症狀的患者，建議靜脈輸液並減少卡巴拉汀治療的劑量或停止治療，因為可能有嚴重併發症的風險。

在阿茲海默症中，體重下降可能與使用膽鹼酯酶抑制劑（包括卡巴拉汀）有關。治療期間應監測患者的體重。

如果卡巴拉汀治療引起嚴重嘔吐，建議適當調整劑量。一些嚴重嘔吐的病例與食道破裂有關。特別是，在劑量遞增或使用高劑量卡巴拉汀後觀察到此類現象。

卡巴拉汀可能導致心搏過緩，這是發生陣發性室性尖端扭轉型室性心搏過速的危險因素，主要發生在有危險因子的患者身上。對於發生陣發性室性尖端扭轉型室性心動過速（尖端扭轉型室性心動過速）的風險增加的患者，例如患有失代償性心臟衰竭的患者、最近發生過心肌梗塞的患者、患有緩慢性心律不整、有低血鉀或低鎂血症傾向的患者或患有慢性心律不整的患者，應謹慎使用該藥物。過速（尖端扭轉型室性心搏過速）的藥物同時使用。

與其他擬膽鹼藥物一樣，在患有竇房結無力症候群或傳導障礙（竇房結傳導阻滯、房室結傳導阻滯）的患者中使用卡巴拉汀時應謹慎。

與其他膽鹼能物質一樣，卡巴拉汀可能會增加胃液分泌。給患有活動性胃或十二指腸潰瘍或易患這些疾病的患者開藥時應謹慎。

有氣喘或阻塞性肺病病史的患者應謹慎服用膽鹼酯酶抑制劑。

擬膽鹼藥可能誘發或加重尿路阻塞和癲癇發作。治療易患這些病症的患者時應謹慎。

尚未研究因阿茲海默症或帕金森氏症、其他類型的癡呆症或其他類型的記憶障礙（例如，與年齡相關的認知功能下降）而導致嚴重癡呆的患者使用卡巴拉汀的可能性。

與其他擬膽鹼藥一樣，卡巴拉汀可加重或誘發錐體外症狀。在帕金森氏症引起的癡呆症患者中，有病情惡化（包括運動遲緩、運動障礙、步態障礙）和震顫頻率增加的病例。在某些情況下，由於這些現象，卡巴拉汀治療不得不停止（即卡巴拉汀組因震顫停藥率為1.7%，安慰劑組為0%）。建議對這些事件進行臨床監測。

肝、腎功能受損的患者

在臨床上顯著的肝腎功能不全的患者中，可能會觀察到更頻繁地發生不良反應。建議根據此類患者的個別耐受性仔細調整卡巴拉汀的劑量。尚未研究重度肝功能障礙患者使用卡巴拉汀的情況。

體重小於50公斤的患者

體重低於50公斤的患者更容易出現不良反應，因此此類患者停止治療的可能性很高。

能夠影響駕駛汽車運輸或其他機制時的反應速度。

阿茲海默症可能會導致駕駛和操作機器的能力逐漸惡化。此外，卡巴拉汀可能會引起頭暈和嗜睡，尤其是在治療開始時和劑量增加時。因此，卡巴拉汀對駕駛車輛和操作機構的能力有不顯著或中等的影響。因此，主治醫師應定期評估接受卡巴拉汀治療的失智症患者駕駛機動車輛或操作複雜機構的能力。

保質期

5年。