外胚层发育不良

外胚层发育不良是一种相对罕见的疾病，它是一种遗传性疾病，伴有皮肤外层衍生成分的功能和结构障碍。毛发、甲板、牙齿以及腺体系统（粘液腺、汗腺和皮脂腺）通常会受到影响。该疾病复杂，可表现为多种形式。治疗主要为矫正性和对症性治疗：遗憾的是，目前尚无完全康复的报道。[ 1 ]

流行病學

外胚层发育不良的变异包括Christ-Siemens-Touraine综合征、Clouston综合征、Rapp-Hodgkin综合征和EEC综合征。该病理学最初由Touraine医生于19世纪中期描述。1913年和1929年，牙医Christ和皮肤科医生Siemens对此进行了补充，1968年由Rapp和Hodgkin补充，1970年由Rudiger补充。

在医学文献中，该疾病通常被称为外胚层发育不良，对应于国际编码 Q82.4（ICD-10）。

迄今为止，医生无法给出确切的发病率。但据估计，大约每5000到10000人中就有1人患有这种综合症。[ 2 ]

该疾病的病因异质性是众所周知的，具有三种遗传类型：常染色体隐性遗传、显性遗传和 X 连锁隐性遗传（后者最为常见）。[ 3 ]

目前，已在不同的染色体上鉴定出三种基因，这使得利用分子遗传学方法检测该疾病成为可能。可能的突变数量超过60种。

外胚层发育不良最常见于男孩，与性连锁遗传有关。女孩通常表现为轻微的病变，或无症状。

这种病症在世界各国、各个种族的人群中均有发现。它有时出现在临床上健康的夫妇中，有时以家族形式出现（尤其常见于父母关系密切的情况下）。

原因 外胚层发育不良

外胚层发育不良的唯一病因是某种遗传基因因子的突变。其中最常见的是位于X染色体上的EDA基因突变。该基因编码一种名为外胚层发育不良蛋白-A（ectodysplasia-A）的蛋白质，其结构异常会导致外胚层成分的形成障碍。目前，该蛋白质的具体特性以及突变性疾病的发生机制尚不清楚。

X连锁遗传性疾病有其自身的特点：该病多见于男性，但女性不仅可能是携带者，也可能出现该病的个体症状，尽管程度较轻。例如，外胚层发育不良的患者可能会出现皮肤过度干燥、皱纹增多、头发稀疏干燥以及牙齿变形等症状。乳腺和乳头也可能出现问题。这些症状表明EDA基因突变可能存在不完全显性。

在其他类型的突变中，可以区分出EDAR基因的改变，该基因负责编码肿瘤坏死因子受体。该基因位于II号染色体上，以常染色体隐性方式遗传。其病理发展的确切过程尚不清楚。

如果我们谈论的是外胚层发育不良的罕见变体，那么它们是由位于I号染色体上的TDARADD基因突变引起的。该基因突变负责编码外胚层发育不良蛋白A的蛋白质受体。其发病机制尚未得到充分研究。[ 4 ]

風險因素

导致患有外胚层发育不良的儿童出生的最重要危险因素是缺陷：

• 编码细胞外发育异常A的EDA基因，位于染色体Xq12-q13.1上；
• EDAR基因编码肿瘤坏死因子受体，属于EDAR超家族成员，位于染色体2q11-q13；
• TDARADD 基因编码受体相关蛋白 ectodysplasin-A，位于染色体 1q42.2-q43。

通过检查家族史可以怀疑外胚层发育不良的遗传倾向。

全面的基因和分子诊断使我们能够评估儿童患上这种综合症的遗传风险。

發病

该疾病的致病特征尚不清楚。已知外胚层发育不良是由某些基因突变引起的。最常见的病理形式是位于X染色体上的EDA基因损伤。该基因负责编码一种名为外胚层发育不良蛋白-A（ectodysplasia-A）的蛋白质。其结构的病理变化会导致外胚层衍生物的异常发育。遗憾的是，迄今为止，该蛋白质的功能方面以及EDA基因突变导致的发病机制尚未得到充分研究。

外胚层发育不良的主要特征是临床症状不仅见于男性患者，也见于女性：携带者表现为较轻的病理改变。尤其值得注意的症状是头发和皮肤干燥、早期出现皱纹、牙齿弯曲和其他牙齿疾病。

此外，典型的Christ-Siemens-Touraine综合征是由EDAR基因突变引起的，该基因负责编码肿瘤坏死因子受体之一。该基因位于II号染色体上，以常染色体隐性方式遗传。该病例的发病特征也尚未被研究。[ 5 ]

无汗型外胚层发育不良症还已知一种较为罕见的变体，其遗传方式为常染色体显性遗传。其病因是TDARADD基因突变，该基因编码外胚层发育不良蛋白A受体，位于I号染色体上。该病例的发病特征很可能与更常见的与性别相关的疾病类型相同。

需要说明的是：外胚层是三个胚层之一（另外两个是中胚层和内胚层）。外胚层是胚胎发育第三周形成的外层，负责形成皮肤及附属物（毛发、指甲）、直肠和口腔上皮、牙釉质、晶状体和角膜以及汗腺。外胚层发育不良的患者，其部分或全部外胚层结构缺失或功能异常。

症狀 外胚层发育不良

外胚层发育不良的临床表现由多种影响外胚层和汗腺的疾病决定。皮脂腺和顶泌腺也会受到影响，但这些缺陷不太明显。其他腺体系统，尤其是泪腺、消化腺、鼻腺和支气管腺，也会出现萎缩的迹象。典型症状：萎缩性病变、皮肤发育不全、乳腺和乳头发育不全。

面部可见皱纹、眼睑变薄、眶周色素沉着异常、丘疹、湿疹样皮疹、掌侧角化过度。额结节及眉弓明显向前突出，鼻梁平滑，鼻小鞍形，鼻翼发育不全，嘴唇丰满外突，面颊凹陷。

头发稀疏，常有秃斑，且特点是干燥、颜色浅。

牙齿形状不规则，通常呈锥形且尖锐。有些牙齿完全缺失（犬齿始终存在）。

耳廓也变形：通常较小，位置较高，耳廓形状不规则。

在视觉器官方面，可能会观察到晶状体混浊，近视，眼睑结膜炎，泪液减少和液体玻璃体。

部分患者听力完全丧失，有感染性疾病倾向，体温调节障碍等。

最初的迹象

外胚层发育不良的最初表现通常在新生儿期就已发现。然而，这种情况也可能出现得更晚，因为幼儿的临床表现并不总是很明显，而且会随着时间的推移而恶化。

可以用来怀疑存在病理的基本症状通常如下：

• 头部较大导致生长迟缓；
• 头发干燥、稀疏，主要为“毳毛”，生长缓慢，色素沉着低，睫毛和眉毛短而稀疏，或完全缺失；
• 早期脱发，直至完全脱发；
• 典型的“老人脸”型外观，额部突出，眉骨隆起，颧骨增宽，鼻梁凹陷，马鞍鼻小，鼻翼发育不全，面颊凹陷，嘴唇突出呈“鱼尾状”，下巴较重，耳廓形状不规则；
• 牙齿萌出延迟（一至三岁），正常萌出顺序被打乱，乳牙保留时间较长，部分牙齿缺失；[ 6 ]
• 牙齿呈圆锥形，边缘尖锐，臼齿表面光滑；
• 牙齿和咬合疾病；
• 唾液腺发育不全，唾液分泌无力，口干，声音嘶哑；
• 皮肤过度干燥，过早出现皱纹，尤其是在脸上；
• 色素沉着障碍，皮脂腺功能不正常，丘疹;
• 结膜炎，畏光；
• 乳腺发育不全或缺失；
• 呼吸系统和消化系统的粘液腺发育不良，导致频繁发生支气管炎、鼻炎、鼻窦炎和胃肠道疾病；
• 由于汗腺破坏导致热传递不当，导致体温周期性急剧升高；
• 较少见的是智力障碍，智力低下（更多的时候，智力发展符合常态）;
• 社会适应能力和定向力受损、僵硬和孤立；
• 与牙齿生长异常和口咽粘膜干燥有关的言语问题；
• 视力受损；
• 几乎不出汗或不出汗。

无汗性外胚层发育不良的三联征

外胚层发育不良的无汗症表现为三联征：

• 毛发稀疏，属于毛发稀疏症或毛发稀少症；[ 7 ]，[ 8 ]
• 牙齿形状不正确（通常呈圆锥形、尖形），或牙齿发育不全或缺失；
• 汗腺分泌障碍，如少汗症和无汗症，通常是由于缺乏汗腺引起的。

由于无汗症，患者还伴有高温过敏和高热反复发作等症状，这些症状对生命构成切实威胁。皮肤变薄干燥。许多患者患有慢性眼睑结膜炎、“干眼症”以及类似哮喘的症状。[ 9 ]

形式

各种组合表现及其强度决定了外胚层发育不良可分为几种类型，这些类型可称为独立的病理类型。主要类型包括：Christ-Siemens-Touraine综合征、Clouston综合征、Rapp-Hodgkin综合征和EEC综合征。

Christ-Siemens-Touraine综合征，又称无汗性外胚层发育不良症，其特征是汗腺完全功能障碍，以及独特的面部结构表型：患儿额头突出，眉毛稀疏，睫毛稀疏，并有皱纹。眶周色素沉着障碍、马鞍形鼻梁和颌骨发育不全是其典型特征。头发可能脱色或色素沉着不足。

一些专家认为，在患者中仍然很少发现完全性无汗症，大多数患者的汗液排泄系统较弱，但仍有功能。这种观点被纳入考虑，并导致医生随着时间的推移开始使用更正确的名称：少汗症。少汗性外胚层发育不良是一种外胚层形成的遗传性疾病。其病理特征是外胚层等元素的形成障碍，例如皮肤和毛发、腺体（汗腺、皮脂腺）和牙齿。该疾病包含三个亚型，由于主要临床症状是出汗障碍（主要是少汗症），因此它们在症状上几乎难以区分。我们谈论的是具有X连锁遗传类型的Christ-Siemens-Touraine综合征，以及常染色体隐性和常染色体显性外胚层发育不良。还有几种不太常见的亚型，伴有严重的免疫缺陷——所谓的先天性无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷状态。

Clouston综合征是一种积水型外胚层发育不良症。该病的典型症状是牙齿、毛发和汗腺系统出现病变，但程度略轻。牙齿发育不全见于下切牙、第二磨牙和上尖牙区域。指甲病变表现为发育不全、营养不良、伴有甲沟炎的发育不全。汗腺数量减少，皮脂腺数量无变化。患者可能出现毛发稀少和秃顶。遗传方式为常染色体和常染色体显性遗传。

拉普-霍奇金综合征又称少汗性外胚层发育不良症，伴有唇裂、牙槽突、软腭裂。其特征性表现包括：少汗症和毛发稀少症、指甲病变、牙齿缺失或少牙，并伴有上唇裂、牙槽突、软腭裂和硬腭裂。常见症状还包括鼻梁凹陷、鼻部狭窄、上颌小颌畸形、口小、生殖器发育不良。该综合征为常染色体显性遗传。

EEC综合征最近才被确诊为一种独立的疾病，更广为人知的名称是缺指畸形、外胚层发育不良、腭裂和唇裂的综合综合征。其特征性症状包括手足畸形、唇裂，有时还有舌裂。这些体征通常伴有出汗功能障碍、毛发稀少和脱发、指甲发育不全、皮肤干燥和色素减退、结膜炎、畏光等症状。牙齿畸形、萌出较晚以及多发龋齿也是其典型特征。尽管存在身体缺陷，但智力发育通常良好。该病为常染色体显性遗传，但也有隐性遗传。

儿童外胚层发育不良

尽管外胚层发育不良是一种先天性疾病，但在新生儿中并非总是能够诊断出来：通常要几年后才能确诊（通常需要2-3年）。执业医生指出，早期诊断至关重要，因为诊断不仅会影响未来的生活方式，有时甚至会直接影响患者的生命。该病症的症状多种多样，但并不总是显而易见。有些症状较为常见，而有些则不太常见。[ 10 ] 父母和医生都应注意以下迹象：

• 汗腺发育不全，出现少汗或无汗，体温调节障碍，经常出现高热，无缘无故发烧，经常性过热；
• 毛发稀疏、脱色和变薄，眉毛和睫毛变短（或缺失）；
• 持续性或暂时性秃顶（全部或部分秃顶）；
• 出牙较晚，且出牙顺序被打乱；
• 牙齿数量不足、牙齿形状异常（通常呈圆锥形、尖锐边缘）或缺失牙齿；
• 错颌畸形，有时牙齿松动，牙间隙大；
• 上唇系带附着处低，颊带明显，口腔前庭浅；
• 上颌牙槽突发育不足；
• X线片示牙根缩短，牙周间隙增宽，下颌骨髁突变扁平；
• 口腔粘液腺发育不全，导致唾液分泌不足、声音嘶哑；
• 易患真菌性口炎、唇炎；
• 典型的“老人脸”，额头突出，鼻梁凹陷，鼻子小如马鞍，脸颊凹陷，嘴唇丰满但不明显，凸起，耳朵形状不规则；
• 皮肤变薄、干燥、起皱，有时出现丘疹；
• 泪腺功能不足，经常发生炎症性疾病（角膜炎，睑缘炎等）；
• 唇腭裂缺陷；
• 指甲损伤，甲沟炎；
• 足部和/或手部缺陷，手掌和足部角化过度；
• 乳腺和乳头发育不足（有时缺失）；
• 免疫缺陷，湿疹；
• 容易患呼吸道和消化系统疾病，以及流鼻血。

不同的体征组合及其强度决定了外胚层发育不良病程的个体差异。

並發症和後果

外胚层发育不良患者应避免任何不受控制的热效应。婴儿需要持续监测体温。年龄较大的儿童应采取必要的预防和降温措施，特别是定期饮用冷饮、湿润衣物、使用空调。

有必要尽早开始护理口腔和牙齿，以保持其功能并优化外观。正畸医生的帮助通常包括安装矫正板、上颌窦提升术以及随后的种植牙。支持性假牙也是可行的。[ 11 ]

对于伴有免疫缺陷的少汗型外胚层发育不良症，需要使用支持免疫系统的药物，以及针对传染病的强化治疗，或进行造血干细胞移植。

如果在儿童早期未能发现病理综合征，体温调节功能受损可能会导致脑损伤，最终导致死亡。通过及时充分的诊断和有效的治疗，患者有机会过上正常的生活，而不会对寿命产生负面影响。[ 12 ]

診斷 外胚层发育不良

外胚层发育不良的诊断通常在周期性发烧或出牙延迟后做出。汗腺功能障碍和缺失可通过皮肤活检或非侵入性共聚焦显微镜检查确诊。也可研究掌面和足部的石墨印迹。

通过对毛果芸香碱诱导的出汗进行数值评估，可以评估汗腺系统功能的质量。为了确诊，需要进行基因检测并调查遗传病史。

基因评估包括对 EDA 基因序列进行直接测序以检测突变。[ 13 ]

遗传病史的评估与母亲的客观状况的确定同时进行。通常，母亲会出现某些迹象，表明患有某种疾病。这些迹象包括皮肤干燥、头发稀疏、乳腺发育不全。

由于经常出现假阴性结果，对携带EDA基因缺陷型的基因研究往往存在问题。因此，人们会使用其他基因研究方法来证明携带，尤其是多重连接酶反应。

对疑似外胚层发育不良的患者进行的仪器诊断可能包括以下步骤：

• 超声检查和心电图；
• 皮肤活检以评估汗腺状况；
• 毛发结构的显微镜检查；
• 对颌骨进行 X 射线检查以确定牙齿雏形的质量。

全血细胞计数等实验室检查可能表明嗜酸性粒细胞水平的变化和贫血，但这种变化并不是外胚层发育不良所特有的。

鑑別診斷

无汗性外胚层发育不良首先与该病的积水型（Clouston综合征）相区别。这两种病症的症状有很多共同之处，但积水型外胚层发育不良的汗腺功能正常，因此可能不伴有皮肤干燥和高热症状。所有现存类型的外胚层发育不良与某些类型的鱼鳞病也存在区别。[ 14 ]

治療 外胚层发育不良

外胚层发育不良的治疗方案取决于现有疾病，包括使用对症药物，并终身进行特殊护理。特殊护理应作为患者的生活方式，包括避免过热和体力消耗。治疗策略也取决于患者的年龄。[ 15 ]

全身治疗的基本方向是使用第二代H1抗组胺药阻滞剂，因为它们无法穿透血脑膜，适合长期使用，且使用方便（每日一次）。在儿童早期，可以使用第一代H1抗组胺药阻滞剂，这是因为这些药物具有轻微的镇静作用。[ 16 ]

对于外胚层发育不良，必须使用外用药物，以软化和保护皮肤。可选的药物包括：

• 含有亲水基质和 5% 尿素的润肤剂；
• 以氰胺或凡士林为基础的乳膏，使用频率为每天至少 2 次（随着缓解期的开始，改为每 1-2 天使用一次）；
• 用于护理干燥和受刺激皮肤的医疗和化妆品。

对于 SCORAD 指数升高（20 至 40 和超过 40）的患者，医生会外用活性皮质类固醇药物：

• 每天晚上使用 0.1% 糠酸莫米松软膏，持续 21 天；
• 可以用0.005%丙酸氟替卡松代替。

如果局部使用皮质类固醇没有反应，则可开局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂 - 例如，每天两次使用 0.1% 的他克莫司软膏，持续三个月，或直到症状消失。

在维生素制剂中，仅服用维生素D ₃（胆钙化醇）是合适的，并且仅在评估血液中骨化二醇的含量后才可服用。胆钙化醇的处方剂量为每日1000-1600 IU，持续1-2个月。

物理治疗包括使用光疗法：

• UVA1（340-400 nm）在急性期、复发期或严重阶段每周最多5次，持续1.5-3个月；
• UVB 窄带（311-313 nm）适用于治疗慢性病理。

患有外胚层发育不良的患者还可以咨询其他专科医生（牙医、胃肠病学家、肺病学家等）并服用对症药物。

这些药物与定期使用外部保湿皮肤病产品结合使用，例如：

• Radevit 是一种皮肤保护剂，可改善皮肤营养和组织再生。它具有抗炎、软化和保湿功效。过敏症和维生素 A、E、D 过多症患者禁用 Radevit。
• Lipikar是一款能够软化和滋养肌肤的脂质修复化妆品。它适用于任何年龄段，甚至新生儿时期。
• Emolium 是一款复合润肤剂，能够滋润肌肤深层，修复保护性脂质层。成分包括透明质酸钠、尿素、乳木果油和澳洲坚果油。如果您对本品成分没有过敏反应，从出生起即可使用。
• La-Cree 是一款功效卓著的产品，蕴含天然植物油和提取物、卵磷脂和尿囊素。该乳霜有效软化肌肤，消除瘙痒、发红、脱皮等不适症状，并预防炎症因子的出现。

由于外胚层发育不良患者的病情在夏季恶化，这与环境温度升高和太阳活动增强有关，因此在这几个月里

預防

遗传性外胚层发育不良几乎无法预防，只能缓解病理症状。很多情况下，基因突变患者的生活可以尽可能舒适，因为临床症状的严重程度不仅取决于遗传因素，还取决于其与外界环境以及患者生活方式的结合。亲属和父母的爱与参与至关重要。咨询医生后，有必要为孩子制定康复计划：调整营养，咨询牙医和牙科技师，平衡影响治疗质量和患者社会适应的因素。

尽早确定是否存在该综合征也很重要，以便评估儿童的风险。这可以通过冷冻分型来实现——这是一种利用脐带血分析新生儿染色体组的研究。

医学遗传学家可以通过在胎儿还在母亲子宫内时进行DNA检测来确定胎儿患病的概率。影响患病概率的因素不仅包括家族遗传病史，还包括妊娠前或妊娠期间的某些压力。

体外受精可以避免胎儿在受精阶段就罹患疾病。体外受精方法需要获取多个胚胎：在将它们“植入”母体之前，需要检查其遗传性病变的风险。

預測

遗憾的是，外胚层发育不良症患者无法治愈：目前只能对症治疗。幼儿患者可能因体温调节障碍和继发感染而死亡。该疾病通常不会影响成年患者的预期寿命。

及早发现疾病并立即开始治疗至关重要。这有助于预防儿童发展出情结和恐惧症，并提高其社会适应能力。通常情况下，治疗方案较为复杂，需要由不同医学背景的专家共同制定。

遵循医生的所有建议也同样重要。如果一切都经过精心规划和调整，即使出现病理改变，患者也能过上正常的生活。需要注意的是，患者生活在凉爽潮湿的气候条件下，病情进展会更加顺利。

外胚层发育不良是一种罕见且复杂的疾病，无法治愈。然而，及时诊断以及高质量的对症和综合治疗，可以帮助患者摆脱大部分疼痛症状，确保拥有充实的生活。

外胚层发育不良导致的残疾

外胚层发育不良症儿童，如果表现为多种牙齿疾病，并伴有其他源自外胚层的解剖结构疾病，通常被认定为残疾儿童。然而，如果病变轻微、病情不复杂且进展缓慢，则可能被拒绝纳入残疾类别，因为外胚层发育不良症本身的诊断并非认定儿童残疾的绝对依据。

患者劳动能力评估应在确诊后12个月内进行，且需在必要的治疗和康复措施实施后进行。如果医生在治疗后确认患者因先天性发育缺陷导致身体功能持续受损，则可根据患者现有病症的严重程度将其划分为残疾等级。

患有外胚层发育不良的人该如何生活？

患者终生都要与外胚层发育不良的症状作斗争。患者需要接受各专科医生的密切监测：儿科医生、正畸医生、治疗师和矫形外科医生、言语治疗师、心理学家、神经病学家、医学遗传学家、耳鼻喉科医生和皮肤科医生。如有必要，患者还会寻求颌面外科医生的帮助。

根据大量临床研究和观察，专家们针对外胚层发育不良患者提出了一系列最重要的建议：

• 定期监测体温，使用湿冷毛巾擦拭、淋浴、饮用冷饮、在停留区域使用空调等方式稳定体温。进行体力活动时，请穿着轻便的湿润衣物。如有需要，请服用退烧药。
• 根据症状和疾病情况，定期就医。如果泪液分泌不足，请使用特殊眼药水。为了避免皮肤干燥，请定期涂抹保湿霜。
• 只吃流质食物，必要时使用人工唾液制剂，避免食用热的、干的食物和产品。
• 提供假牙。
• 只有在进行遗传咨询后才可以进行家庭计划。
• 遵守防龋措施，早期进行再矿化治疗和氟化治疗。

遵循这些建议的患者可以过上完全正常的生活，组建家庭，并积极参与社交活动。与此同时，亲人的理解和参与也至关重要。