硫唑嘌呤

嘌呤类似物主要有两种——6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤，但目前临床上仅使用后者。

6-巯基嘌呤是次黄嘌呤的类似物，其中6-羟基被硫醇基取代。而硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤的不同之处在于其S位上包含一个咪唑环。与6-巯基嘌呤相比，硫唑嘌呤口服吸收更佳，作用持续时间更长。在体内，硫唑嘌呤在红细胞和肝脏中代谢为具有生物活性的分子（6-硫鸟嘌呤和6-硫肌苷酸），并经肾脏排泄。

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治疗策略

为排除对硫唑嘌呤的急性超敏反应，应在第一周内以每天 25-50 毫克的测试剂量开始治疗。

之后，每4周剂量增加0.5毫克/千克/天。最佳剂量为1-3毫克/千克/天。治疗开始时，需要定期（每1周）进行全身血液检查（包括血小板计数），达到稳定剂量后，应每6-8周进行一次实验室监测。需要注意的是，硫唑嘌呤的疗效最早在治疗开始后5-12个月才会显现。对于正在接受别嘌呤醇治疗或患有肾衰竭的患者，应显著降低硫唑嘌呤的剂量（降低50-75%）。

一般特征

根据其作用机制，硫唑嘌呤属于一类被称为“抗代谢物”的物质。它能够作为“假碱基”被插入DNA分子，从而破坏DNA复制。硫唑嘌呤被认为是一种时相特异性药物，主要作用于处于特定生长阶段（主要在G期）的细胞。高剂量的硫唑嘌呤会干扰G1期和G2期的RNA和蛋白质合成。与烷化剂不同，硫唑嘌呤具有细胞抑制活性而非细胞毒性。

硫唑嘌呤的作用机制

硫唑嘌呤会导致外周T细胞和B淋巴细胞减少，高剂量会降低T辅助细胞水平，长期使用会降低抗体合成。然而，由于T抑制剂对硫唑嘌呤的作用特别敏感，因此在低剂量服用该药物的情况下，抗体合成可能会略有增加。硫唑嘌呤的特点是抑制NK细胞和K细胞的活性，而NK细胞和K细胞分别参与自然杀伤细胞和抗体依赖性细胞毒作用的产生。

临床应用

一系列对照研究已证实，每日1.25-3毫克/千克/天剂量的硫唑嘌呤对类风湿性关节炎（RA）的疗效。总体而言，硫唑嘌呤在类风湿性关节炎中的临床疗效与环磷酰胺、肠外给药的金制剂、D-青霉胺和抗疟药相当。据推测，对于发病症状类似于风湿性多肌痛的老年类风湿性关节炎患者，当需要类固醇减量治疗时，应给予硫唑嘌呤。

在系统性红斑狼疮中，根据短期观察（1-2年），仅接受糖皮质激素治疗或糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗的患者组之间临床疗效无显著差异。然而，在评估5-15年后的治疗结果时发现，联合治疗具有一定的优势，包括减缓肾脏损害的进展、减少疾病发作次数以及可以使用较低维持剂量的糖皮质激素。然而，在接受硫唑嘌呤治疗的患者中，各种副作用的发生率显著增加，包括感染并发症（尤其是带状疱疹）、卵巢功能衰竭、白细胞减少、肝损害以及肿瘤风险增加。

在特发性炎症性肌病中，约三分之一对糖皮质激素耐药的患者对常用剂量（2-3 毫克/千克/天）的硫唑嘌呤有反应，且一半病例出现类固醇减量效应，其疗效略逊于甲氨蝶呤治疗。硫唑嘌呤治疗的最大临床和实验室疗效仅在6-9个月后显现。该药的维持剂量为50毫克/天。

小规模对照研究的结果表明硫唑嘌呤对银屑病关节炎、赖特综合征和白塞氏病有效。

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