結核病的發病機制

結核性炎症的發展取決於身體的反應性和其保護力的狀態，結核分枝桿菌的毒力以及它們在肺中的持續時間。傳染性過程的各種因素的作用可以解釋呼吸科的各種組織和細胞反應，其中特定的變化與非特異性變化相結合，這些變化以某種方式影響主要過程的表現和結果。

每個階段是身體各個系統和呼吸的器官的一個複雜的結構重排，是伴隨著在代謝過程深刻的變化，代謝反應的強度呼吸科，反映在形態功能狀態下的細胞和非細胞成分。研究近年來建立的結核炎症發展的最早機制至關重要。

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

微循環紊亂和氣血屏障的狀況

已經在小鼠的肺結核分枝桿菌的靜脈內注射後一天有在微脈管系統特性的變化：膨脹曲線可觀察到血管的毛細血管網sladzhirovanie紅細胞頂葉位置多形核白細胞。觀察到活化lyuminarnoy細胞表面，解體micropinocytic囊泡的細胞內水腫症狀及其合併為大液泡肺毛細血管內皮襯裡的電子顯微鏡分析。水腫，開明的內皮細胞細胞質的位置在不同的微血管中在不同的微血管中形成不同的數量和大小的血管腫脹。在某些情況下，觀察到它們的細胞質過程從下面的基底層局部剝落，後者鬆弛和變厚。

不管在所有的模型實驗的結核分枝桿菌的施用中觀察到血液屏障通透性增加第一3-5天途徑，如由流體在間質的積累，細胞內水腫發展不僅內皮而且alveolocytes類型1（A1）。變化影響其在其中存在能夠鼓出肺泡內空間的啟迪，水腫細胞質的部分胞質突起。

在結核分枝桿菌和肺炎病灶形成的一次聚集體的肉芽腫單核和多形核白細胞測定A1與大大加厚的泛化的領域中，有時破壞細胞質方法中，基底膜的裸露部分。在許多類型2（A2）的肺泡細胞中發生頂端微絨毛腫脹。線粒體譜和細胞質網絡的不均勻擴展。Hyperhydration肺泡上皮位點伴隨著流體，血漿蛋白和在炎症vnutrial-veolyarnoe空間細胞元件的釋放。

微循環的現代研究使得建立血管系統在炎症初始階段發展中的主導作用成為可能。受細胞因子刺激，內皮分泌生物活性物質 - 粘附分子（選擇素整聯蛋白）。各種介質（花生四烯酸代謝物）和生長因子，氧自由基，一氧化氮等，提供內皮和多形核白細胞之間的相互作用，以及炎症的其他細胞成分之間的相互作用。已經確定L-選擇蛋白介導所謂的“滾動中性粒細胞”效應。是這些細胞粘附到內皮的初始階段。另一種選擇素是P-選擇素 - 在暴露於內皮細胞後，組胺或氧代謝物易位至其表面，促進嗜中性粒細胞的粘附。E-選擇素也在細胞因子激活的內皮細胞的表面上被檢測到; 他參與了毛細血管後靜脈與T淋巴細胞的內皮相互作用過程。

細胞因子。單和分配polynuclears引起內皮細胞的細胞骨架的重組，從而導致他們的減少和增加毛細血管的通透性。繼而，通道-多晶型物noyadernyh通過血管的壁白細胞可以通過損傷伴有和滲透性增加至流體和血漿蛋白和在組合物中或粘附分子導致增強的單核細胞和淋巴細胞遷移的活性的變化，提供的炎症反應的進一步發展。在回應結核分枝桿菌呼吸道發生，它會影響呼吸內科的所有結構。

在結核菌顆粒的形成和成熟期間，即 在特定過程發展的第二階段，肺泡間隔結構的紊亂生長。間質中的水腫，細胞增殖和原纖維生成顯著改變呼吸道上皮的形態功能狀態，特別是在炎症反應的焦點附近。違反微環境的條件和肺泡細胞的重要功能不利地影響氣阻屏障的功能狀態和肺的氣體交換。

隨著水腫區內的肺泡間隔已經發生的變化，人們將注意力集中在肺泡上皮顯著的破壞性變化上，這在很大程度上可以追踪到。它們影響兩種類型的肺泡細胞並具有一個方向性 - 細胞內細胞器水腫腫脹，這導致功能破壞，然後導致細胞死亡。被破壞的肺泡細胞碎片。包括A2，可以在肺泡內含物中檢測到。還有巨噬細胞元件，多形核白細胞以及相當數量的紅細胞和嗜酸性粒細胞，反映了毛細血管網絡的高滲透性。被破壞的細胞確定纖維蛋白及其團聚體的細絲。

在肺泡，保護空氣，還可以看到組織和細胞結構mezhalveolyarnyh分區腫脹的跡象。此外，肺泡上皮的表面上發生反射降解血液屏障和肺泡的“溢流”的初始階段puzyreobrazovaniya過程。在結核炎症的最後階段觀察到在肺的末端部的結構部件和退行性破壞性變化逐漸增加，特別是在肺實質的接壤乾酪樣壞死灶或結核性肺炎病灶的區域。微循環通道的紊亂是很普遍的。

血漿蛋白的跨毛細管轉換有助於進入輕循環免疫複合物（CIC）的間質，這促進了免疫和次級免疫病理學反應的發展。後者在結核病發病機制中的作用得到了證實，這是由於CEC的肺內沉積。吞噬細胞系統中的缺陷，細胞因子產生的不平衡。調節細胞間相互作用。

肺實質的空氣的面積被減小到30％的截止區，它與區段備用表示肺泡內水腫，肺不張和distelektaza，肺泡的氣腫性擴張。儘管未經治療的結核性炎症是漸進性的，但補償性再生過程發生在沒有病灶的肺實質中。根據我們的研究，在A2區的功能活動的病灶周圍炎症，主要目的是保持肺泡上皮細胞的完整性，種群恢復A1，於結核性工藝因素的作用最為敏感。A2參與呼吸道上皮細胞再生過程的事實現在已被普遍接受。上在這些區域中揭示6-10顯著增加A2增殖活性表示相鄰年輕alveolocytes - “腎增長”具有相同核心結構發達，在細胞質和線粒體相當大的內容多聚核糖體少數分泌顆粒。有時在這些細胞中可以看到有絲分裂的數字。同時，反映A2轉變為A1的中間型肺泡細胞極其罕見。保持氣體交換器官功能的發生是由於肺泡A2形成和轉化生長點A1的在肺實質的偏遠地區的肥大。在這裡，觀察到A2的活性分泌功能的超微結構徵兆。

這些數據與手術材料中肺泡上皮的電子顯微鏡檢查結果相關。在肺結核感染病灶癒合的患者中，形成腺瘤樣結構，其類似肺泡過程。排列它們的細胞具有A2的超微結構，其保留單分泌顆粒。正如一些作者所指出的那樣，特徵是不發生A2向A1轉變（沒有檢測到中間型肺泡細胞），這不允許將這些結構與新形成的肺泡相關聯。

恢復呼吸上皮的過程以及過渡型肺泡細胞的形成僅在較遠的肺實質中觀察到，其中確定了對應於生長腎的結節性肺泡細胞增殖。在這裡，實現了肺的主要氣體交換功能，氣血屏障的細胞具有發達的超微結構和大量的微囊泡囊泡。

結核性炎症的各種型號的研究顯示，不僅與呼吸科直接進入感染中心的某些破壞性變化有關的特異性炎症輕，發展，但它會影響所有的肺實質，那裡有微循環障礙的跡象。增加泡間隔血管的通透性。隨著炎症過程的進展，水腫現象增加，其影響肺泡細胞特別是A1的狀況。許多肺泡的管腔部分或完全充滿流體和炎症的細胞成分。缺氧和纖維化改變interalveolar隔氣體交換體現在血液屏障功能導致呼吸衰竭和實驗動物的死亡。

[7], [8], [9], [10]

肺的巨噬細胞的作用

肺巨噬細胞是從骨髓的多能幹細胞衍生的所有身體系統單核吞噬細胞的單個部件。當分裂幹細胞時，產生單核細胞前體，單細胞和前體細胞。單核細胞在血液中循環，並部分地從進入肺的間質組織，其中對於一些時間可以在非活動狀態。在分化它們被激活的誘導物存在下，將移動到呼吸道和支氣管上皮細胞的表面上，這通過成熟的幾個階段，成為，分別在肺泡巨噬細胞和支氣管。這些細胞的主要功能是吸收功能，這與它們吞噬異物的能力有關。作為因素，自然電阻之一，它們提供在肺的那些區域，這是第一次接觸到細菌和非生物成因劑，即接觸保護 保持肺上皮內層在其整個長度上的不育性。大部分的異物，以及破壞細胞成分的片段的綴合fagosomnoy巨噬細胞空泡（necrophagia，hemosiderophages）與含有蛋白水解酶溶酶體後基本上完全消化。對於巨噬細胞肺由酸性磷酸酶，非特異性酯酶，蛋白酶，磷脂酶A2，和三羧酸循環酶，特別是琥珀酸鹽含量較高為特徵。與此同時，我們知道，許多感染性疾病，特別是結核分枝桿菌的病原體，可以長期堅持在肺泡巨噬細胞的細胞質中，因為它們具有高度耐細胞壁，相對的溶酶體酶的作用。在模型實驗中，在未治療的動物，儘管酸性磷酸酶和其他水解酶的肺泡巨噬細胞的細胞質中的顯著的激活管理觀察結核分枝桿菌和形成劑kolonievidnyh小簇的某些增殖活性。

肺巨噬細胞的低殺微生物活性與吞噬細胞的器官特異性相關，因為它們在含氧量高的培養基中起作用。細胞質中的能量過程主要由脂蛋白的氧化磷酸化支持，其分解代謝與這些細胞進入肺表面活性劑系統的基本功能之一有關。能量的提取，氧化過程的本地化影響線粒體系統，其發展與吞噬細胞的功能狀態相關。在這裡，超氧化物歧化酶也被定位，一種抗氧化防禦酶，催化當電子通過呼吸鏈時形成的單線態氧的解離。這從根本上區分巨噬細胞和肺多形核白細胞，這些白細胞主要由於糖酵解而接受氧氣和生物能。在後一種情況下，底物的切割直接發生在胞質溶膠中，並且由髓過氧化物酶形成的活性氧和過氧化氫構成了對細菌起作用的主要殺菌潛力。

低殺菌肺巨噬細胞可以被看作是一種付款方式為適應有氧條件下運作的。顯然，因此，打擊結核分枝桿菌與多形核白細胞和單核細胞的滲出物（也稱為巨噬細胞炎症）一起攜帶。不是所有的肺巨噬細胞，檢結核分枝桿菌，從肺表面活性劑和支氣管分泌物的漂移除去Pathogenetically重要 - 其中一些在空隙開發的，對於特性細胞簇的形成的起點 - 肉芽腫。

進入間質，富含血管，吞噬不完全的肺巨噬細胞開始產生炎性細胞因子。激活相鄰的內皮。在後者的膜上，免疫球蛋白的表達增加，在此幫助下進行單核細胞的選擇性粘附。離開血管床，這些細胞轉化為滲出物的巨噬細胞，產生炎症介質，不僅吸引單核細胞，而且還吸引多核細胞進入焦點。

同時，用於發展肉芽腫性反應的信號來自敏化的T-淋巴細胞，即延遲型超敏反應的效應物，在淋巴細胞中。這些細胞開始產生，抑制單核細胞遷移的因子和IL-2對於顆粒形成是非常重要的。他們加速流入並將單核細胞固定在感染的焦點上，調節它們向吞噬細胞，分泌細胞和抗原呈遞巨噬細胞的轉化。

有必要強調這一點。作為一個來自病原體的侵入呼吸系統的細胞防禦機制，結核性肺部炎症肉芽腫反應，最終反映單核吞噬細胞在抗結核桿菌的鬥爭中失敗。因此，巨噬細胞被迫持續增殖（增加群體數量）並分化成更大的吞噬細胞（提高蛋白質水解的質量）。什麼是巨大的細胞，如異物。在電子顯微鏡下最後的吞噬，你不僅可以看到結核桿菌，但也大細胞凋亡，破壞多形核白細胞的片段。在每細胞質的單位面積這些吞噬細胞的蛋白水解活性（溶酶體裝置的發展程度）的相同超微結構體徵無顯著從單核心不同。在這方面，肺巨噬細胞不斷吸引到具有較高殺生物活性的多形核白細胞的焦點。後者的激活伴隨著大量的水解酶和氧化劑釋放到細胞外環境中，這導致組織的分解。在重點中心形成乾酪質量。

在以上的患者的肺結核的進行性形式觀察到急性進行性形式的肺結核的，滲出性和變質性炎症反應的優勢存在，具有最顯著的代謝異常的特徵在於，作為一項規則，表達T細胞的免疫抑制。T細胞免疫，嚴重的淋巴細胞減少導致細胞 - 細胞相互作用的破壞，抑制肉芽腫反應的抑制。

活化的單核細胞和淋巴細胞的缺乏以及它們的形態功能不全可能是細胞凋亡增加的結果。在這種情況下產生的細胞因子失衡可以作為免疫系統缺陷的標誌。細胞凋亡過程具有特徵性的形態特徵：核膜染色質濃縮，核仁腐爛，細胞碎片（凋亡小體）形成，巨噬細胞吞噬細胞。

隨著功能的肺巨噬細胞的功能相關聯，不僅自己的能力吞噬作用，同時也有大量的許多細胞外的反應和發生在結核性炎症的爐過程的激活和調節細胞因子所需的發展。在他們的幫助下，對單核的更新和分化進行自我調節，在特定過程和再生的條件下建立細胞間相互作用。

細胞間相互作用的通用介質是IL-1，其靶標是淋巴細胞，多形核白細胞，成纖維細胞。內皮細胞和其他細胞成分。在這種情況下，肺巨噬細胞的分泌功能建立在自我調節的原理基礎上，當相同的細胞不僅能夠保護細胞外過程的調節因子，還能夠阻斷阻斷其作用的抑製劑。分泌巨噬細胞在其超微結構組織中與吞噬細胞有顯著不同。它們很少含有吞噬泡和次級溶酶體，但它們具有發育的囊泡裝置和其他超微結構的分泌跡象。特別是它們在屬於活躍分泌巨噬細胞的上皮樣細胞中表達。

在支氣管肺泡灌洗物質的光下，特別是電子顯微鏡下，可清楚地顯示肺的巨噬細胞的某些分化階段。根據細胞核和細胞質的結構組織，鑑定出年輕的未激活的和生物合成的單核以及成熟的吞噬和分泌巨噬細胞。年輕的非活化細胞（直徑15-18微米）通常佔所有巨噬細胞元件的1/5。它們具有光滑輪廓的圓形細胞核：細胞質弱嗜鹼性，不含任何內含物。在這些細胞的電子顯微鏡下，可以看到細胞質網絡和線粒體的罕見圖形，幾個小的溶酶體樣顆粒和游離的核醣體。

活化的生物合成巨噬細胞具有較大的尺寸（直徑為18-25微米），核的波形和核仁不同。它們具有嗜鹼性細胞質，其含有發育的長形細胞質網狀細胞管和許多多核醣體。在兩個或三個區域同時檢測層狀複合體的元素，其中初級溶酶體積累。次要溶酶體由單個內含物表示; 吞噬體很少被檢測到，這反映了細胞對吞噬功能的準備。

成熟的巨噬細胞的光的直徑在寬範圍內（30-55微米）的變化取決於活性和功能定位細胞。最大的尺寸是具有明顯吞噬作用的巨噬細胞的特徵。這種細胞的表面形成許多微生物和長偽足。橢圓形或圓形核通常位於中心，具有波浪形輪廓。大量濃縮的染色質位於核膜附近，核仁較淺（1-1.2μm）。在細胞質中是通過將短細管粒狀細胞質網絡，罐和液泡板複合物，游離核糖體確定。所述細胞含有大量的線粒體，初級（0.5-1微米）和次級（1.2-2微米），溶酶體的，並且在尺寸和數量fagosomnye液泡不同。後者包含的中性脂肪（“lipofagi”），灰塵顆粒，煙焦油，高嶺土（“coniophage破壞電池元件和結核分枝桿菌（”necrophages“，”hemosiderophages“），層狀包涵體磷脂的性質（”fosfolipofagi“）碎片和/或顆粒“，”吸煙者巨噬細胞“）。

在存在吞噬作用的永久物體的情況下，多核巨噬細胞（直徑超過70μm）出現五個或更多核。異物的典型細胞 - 分化為巨噬細胞吞噬功能的最後階段 - 定義肉芽腫和肉芽組織病變結核的一部分。具有顯著分泌活性（直徑25-40微米）的肺的巨噬細胞通常不具有典型的偽足。表面的性質可以與精緻的花邊耐用性進行比較。由許多相對較短的微生物形成。圓形或橢圓形核心包含少量濃縮的染色質，一個清晰的大核仁（1.5-2μm）。透明的細胞質實際上不含大的內含物。短管由單一型材表示粒狀細胞質網絡，而發達的組板元件 - 眾多液泡和囊泡與電子的透明或osmiophil內容。在外質中檢測到相同的結構，它們直接與質膜融合。即使在有經驗的吸煙者中，所有吞噬細胞都含有特徵性的煙草焦油包裹物。分泌的巨噬細胞具有少量的次級溶酶體和單一的phagasm樣結構，即 實際上不吸收異物。在正常情況下具有超微結構的分泌活性的巨噬細胞在支氣管肺泡灌洗中不超過4-8％。由於這些細胞的功能與代謝，合成相關聯，並且釋放到細胞外介質中的生物活性物質設定的特異性和非特異性防禦引線任何違反機制，以增加它們的數目，形成的巨噬細胞的增加的分泌功能 - 上皮樣細胞。它們形成symplasts或導致未完成的有絲分裂被轉換成特徵的多核細胞皮羅戈夫-朗漢斯 - 最終分化巨噬細胞分泌活性。

取決於生物體的電阻，動作的性質，的轉化條件的微環境的吞噬能力，或它的抗原分泌活性的方法具有各自的特點。結果表明，在支氣管肺泡灌洗形態功能類型的巨噬細胞的相對百分比含量（巨噬細胞的定義式）有助於結核病和其他肺部肉芽腫的鑑別診斷的計算，允許評估針對病因的療法的有效性。

活化的吞噬和合成巨噬細胞數量的比例不僅反映了結核炎症區組織反應的性質，而且可以作為病理過程活性的指標。肺結核吞噬功能完整性的問題也是相關的。我們對實驗和臨床材料的研究結果表明，吞噬作用與致病因子之間相互作用的結果取決於巨噬細胞的功能狀態和微生物的生物學特性。

表面活性劑體系的條件

進展肺表面活性劑的研究實驗和理論的方向有可能配製表面活性劑的目前的理解是多組分系統，蜂窩式和非細胞成分，其提供呼吸的正常生物力學結構 - 功能的完整性。

迄今為止，積累了一定量的事實材料的，在肺部換氣和血流動力學的深刻重組通過表面活性劑系統的相當大的適應可能性不僅證明，而且還表示其組分的結核病過程的許多不利因素的敏感性，其中所述特定字符是由病原體的持續存在，該過程的起伏過程的持續時間來確定，微循環床的深層擾動。的與觀察到的變化不僅影響感染的病灶的形成區，但也肺實質的遠程激活的操作部分。在這方面，有必要評估各種表面活性劑體系的形態和功能器件的使用，他們都強調了可能用於診斷呼吸功能surfaktantzavisimyh和及時糾正紊亂的變化。

使用固定肺的特殊方法的模型實驗中可以觀察到肺表面活性物質破壞的最早跡象。在結核性炎症發展的初始階段，它們本質上是局部的，主要表現在肺泡內水腫區域。在電子顯微鏡下，可以觀察到外層膜 - 表面活性劑膜被水腫液剝落和破壞的各個階段。這些改變充分錶現在結核性炎症的焦點上，其中被破壞的表面活性劑的材料在肺泡內內容物的組成中被廣泛識別。

肺泡內細胞外層的改變發生在各種細菌性肺炎的病灶中。在這種情況下，部分A2。主要在perifocal肺泡，執行表面活性物質的補償性生產。由於病原體對細胞內合成表面活性劑的過程具有不利影響，因此在呼吸器官中觀察到不同的圖像，並伴有結核性炎症的發展。直接將結核分枝桿菌引入狗的肺部（胸部穿刺）表明在A2的前15-30分鐘內已觀察到A2的細胞質網絡和線粒體的分佈紊亂; 在感染部位數小時後，肺泡細胞被完全破壞。表面活性劑缺乏的快速發展導致肺泡減少和炎症過程迅速擴散到周圍的實質。在鄰近的肺泡小的A2中，小的小分泌顆粒或具有胞內結構空泡化跡象的大細胞，有時以完全破壞的細胞質為主。在那些具有胞質網絡和層狀複合體發育的元件的肺泡細胞中，顯示出巨大的嗜鋨板狀體（OPT）。這表明細胞內表面活性劑在肺泡表面的延遲（抑制）去除。

在A2在增加功能的負載肺實質的自由席的分泌功能的數學模型顯示，雖然增加了體積密度和成熟的分泌顆粒豐富，人口的潛在儲量並沒有顯著改變。它已經建立。在血管通透性增加的條件下，缺氧和纖維化的發展改變mezhalveolyarnyh分區干擾敷設的過程的平衡和受保護區域的在後者的優勢成熟。加速成熟OPT通常導致增加的電子透明物質矩陣組成的分泌顆粒，而表面活性劑osmiophil材料的含量可忽略不計; 板材料的表面活性劑鬆散封裝，只佔用1 / 3-1 / 5體積分泌顆粒。違反分泌的初始階段可以解釋空泡化的OPT出現大量的A2。這種電池通常具有降解的超微結構體徵（漂白細胞質基質，線粒體，小管和層狀細胞質複雜網絡的水腫腫脹），指示細胞內過程的衰減產生的表面活性劑。

特徵在於表面活性磷脂合成的減少伴隨著中性脂質的A2顆粒在細胞質中的出現。在受影響的肺結核實驗動物和人的脂質代謝的足夠反射是在肺泡和不同程度的成熟的材料布隆-hoalveolyarnogo灌洗lipofagov-巨噬細胞（泡沫細胞）的積累。平行地觀察到中性脂質灌洗液含量顯著增加和總磷脂比例降低。

呼吸器官結核病實驗和臨床中表面活性劑破壞的早期跡象之一是其膜形成儲備材料結構的能力喪失。取而代之的是，直接在該材料的支氣管肺泡灌洗在肺泡巨噬細胞吞噬體肺泡的表面可以看到捲曲成球膜（“巨層狀球”），而不特性三維組織。表面活性劑系統的破壞性變化的深度也由放氣的A2的沖洗中的檢測頻率指示。這些數據與肺表面活性劑的生物化學和物理化學研究的結果相關。

考慮到所有揭示的特徵，為了表徵表面活性劑體系的狀態，已經確定了其三次違規行為：輕微，嚴重，廣泛。後者反映了患有晚期破壞性疾病的患者發生表面活性劑依賴性呼吸衰竭的風險增加。

研究結果表明，與空氣 - 血液屏障通透性增加有關的過程是結核病表面活性劑肺系統中出現的紊亂的基礎：

• 對肺泡表面的表面活性劑的損傷;
• 改變新陳代謝和損傷A2;
• 違反廢表面活性劑的肺泡去除機制。

同時，研究已經證實支持表面活性劑系統在改變肺結核炎症中的功能潛力的主要細胞學機制容易增加肥大的A2的數量。主要在遠離肺實質的特定焦點處。

[11], [12], [13], [14], [15]

遺傳方面的結核病易感性

在我們開始對結核病抗結核免疫機制和免疫遺傳學機制領域的研究現狀進行分析之前，我們認為有必要詳述一些常見的立場。

• 首先，如已知的，分枝桿菌主要在巨噬細胞中繁殖和崩解。很少的數據（它們是矛盾的）表明這一點。有一些因素可以破壞細胞外的分枝桿菌。
• 其次，沒有強有力的證據表明嗜中性粒細胞系統在防止結核感染方面發揮重要作用。
• 第三，沒有強有力的證據表明，抗結核抗體可以破壞細胞外的分枝桿菌，或促進巨噬細胞或一些其他類型細胞的細胞內破壞。
• 第四 - 有很多事實支持這個條款。抗結核免疫的中心環節是T淋巴細胞，並通過吞噬細胞系統發揮其調節作用。
• 第五 - 有許多證據表明遺傳因素在結核感染中起重要作用。

證明遺傳因素在人類結核病易感性中的重要作用的數據足以令人信服。首先，這一點表明，由於結核分枝桿菌感染率極高（約佔全球成年人口的三分之一），這種疾病只發生在一小部分人身上。這也表明不同種族群體對感染的易感性水平不同，並且在多發該病的家庭中遺傳了對結核病的易感性和抗性。最後，這種情況的證據是與同卵雙胞胎相比，同卵雙胞胎中臨床表達的結核病的一致性顯著增加。

傳統的結核病遺傳學研究

主要組織相容性複合體和NRAMP *

基因及其等位基因的鑑定，其表達依賴於敏感性或抗性TB，它不僅能夠深入到免疫系統和病理過程中結核病的發展的根本機制，但也帶來了更接近現實，利用基因分型的方法，以健康人群中識別遺傳性結核感染風險增加，需要採取優先預防措施，特別是 - 採取特殊的疫苗接種方法。

* - 天然抗性相關巨噬細胞蛋白是與天然抗性相關的巨噬細胞蛋白。

有其示出了多個遺傳系統和單個基因（H2，BCG1，TBC1，XID等人）在電阻（感光度）結核小鼠的作用相當大的實驗工作。在人類中，研究最多的包括主要組織相容性複合基因（MHC）的II類，包括複雜的等位基因家庭HLA-DR2（人）揭示了與發病率增加相當高的關聯度在幾個相互人群種族遙遠，和等位基因HLA-DQ影響結核病的臨床表現。最近，在NRAMP1基因人群中與肺結核有關的分析的第一次成功已經實現。這些數據是特別值得注意的，因為該基因與在巨噬細胞NRAMP1小鼠基因組中選擇性表達的高同源性（舊名 - BCG 1，因為它控制易感性M. BovisBCG），這無疑影響易感性細胞內病原體（包括包括分枝桿菌）。

突變導致功能喪失

幾個基因進行了鑑定，其時變化，導致完成編碼功能活性的產品（“敲除”基因），尤其是患開發感染結核分枝時的保護性免疫反應的小鼠的能力損失的能力。這些是編碼IFN-γ的基因。IL-12，TNF-α以及免疫系統細胞對這些細胞因子的受體。在另一方面，當基因的“敲除”結核病感染期間編碼IL-4和IL-10沒有從野生（源）的小鼠的不同類型這些數據證實了在免疫系統中的結核病的能力的基因水平主保護作用（首先，T1淋巴細胞）通過產生1型細胞因子對感染作出反應，但不是2型。

證明了這些數據對人類分枝桿菌感染的適用性。在非常罕見的家庭中，很小的孩子患有復發性分枝桿菌感染和沙門氏菌病。超高易感性是由於編碼細胞受體的IFN-γ和IL-12基因中的純合非保守突變，這些突變遺傳自親代這些突變的雜合子; 正如預料的那樣，由於這種罕見突變的遺傳，婚姻密切相關。然而，這種嚴重的違規行為導致對感染的高度易感性，這實際上不允許兒童生存超過幾年。甚至在幾乎無菌的條件下。

這些相同的考慮引起對模擬動物感染的非常懷疑的評估，所述模擬動物感染在基因中發生敲除突變，所述基因在防止這些感染中起主要作用。這種突變導致無法在正常條件下存活的表型的表達，並且通過選擇可以快速消除。所以。小鼠不表達MHC II類產物，因此不具有正常的CD4淋巴細胞庫。感染後短時間內結核分枝桿菌死於播散性感染。觀察到人類中非常相似的結核病流，伴隨著艾滋病晚期CD4細胞數量的明顯下降。在解決遺傳決定高危人群的問題，並在總體上理解遺傳原因正常的人口分佈研究員交易中的易感性增加，雖然不是最好的（理由），但相當可行的個體。該問題的這一方面有利於使用更傳統的實驗模型進行遺傳分析，例如，小鼠肺結核流動的線間差異。

篩選基因組和以前未知的結核病易感基因

早在1950 - 1960年非法入境證明，敏感性和抗性在實驗室動物結核病的跡象繼承是一個複雜的，多基因遺傳特徵。在這種情況下，首先，你必須選擇明確表示，動物或個人的敏感和耐藥表型之間的“非常不同”，也就是說，疾病特徵，然後調查他們的產業的性質。其次，有必要考慮到先驗，我們不知道這一點。有多少基因參與了疾病的控制以及它們如何位於基因組中。因此，您應該提前使用基因技術，以減少在研究人群的遺傳多樣性，研究特點的分裂（這是可能只存在於動物實驗）或篩選使用統計方法的整個基因組不孟德爾和數量遺傳學，或這些技術的組合。剝皮方法已經使用基因組PCR微衛星DNA圖和統計處理和解釋結果制定後，基因分析已經在一個新的水平開始結核病易感性。

上述方法最近已被兩組研究人員成功應用於線性小鼠的基因實驗。一組來自中央煙草研究所作者從中心主機性能的研究麥吉爾大學（加拿大蒙特利爾）和皇家斯德哥爾摩研究所的同事一起進行了小鼠的第一個基因組篩選繼承引起的高劑量的結核分枝桿菌H37Rv菌株的靜脈給藥疾病的嚴重程度。作為親本系與結核病的相對靈敏度取線A /錫（抗性）和I / ST（敏感）。離合器顯著敏感性在女性中發現與位於染色體3,9和17更近與基因座在染色體9和中心部分17染色體的近側部分連接的至少三個不同的位點，它已顯示出男性。於靈敏度最強粘附發現染色體9.另一個組中的美國研究人員的基因座所保持的小鼠基因組的篩選，以確定易感性性狀M. Tuberculosa應變厄爾德曼的繼承的性質。鼠標的組合菌株C57BL / 6J（在他們的模型中有抗性）和C3HeB / FEJ在F2雜種的分析（敏感）。然後後代BC1基因座定位於染色體1.該疾病的中央控制嚴重性。初始映射使用重組分析及其對重要的表型性質如肺肉芽腫組織病變的嚴重程度影響達到更精確的定位位點後，在小鼠中發現回交（BC3代），即 通過遺傳技術顯著降低了所研究動物的遺傳多樣性。注意映射軌跡很重要。被指定SST1（結核病易感性1），雖然位於1號染色體上，肯定不符合軌跡NRAMP1。這是通過其兩個染色體上的位置，和一個事實，即C57BL / 6小鼠是BCG NRAMP1的基因的等位基因敏感，但等位基因結核分枝桿菌基因座SST1電阻證明的。

發表在最近幾年，對小鼠基因位點的基因組中存在的數據，從根本上影響結核處理的流程的性質，讓希望在這一領域和遺傳易感性在人體中的分析顯著進展。飛馳在基因組分析快速進步可能會使結核病小鼠遺傳學遺傳學過渡到人類結核病是非常快的，因為人和小鼠的全基因組序列幾乎破譯。

巨噬細胞 - 分枝桿菌的相互作用

巨噬細胞在抗原識別階段和消除分枝桿菌中發揮非常重要的作用以防止結核感染。

在將分枝桿菌滲入肺中後，情況可以根據四個主要方案發展：

• 宿主的主要反應可能足以完全消除所有分枝桿菌，從而消除結核病的可能性;
• 在微生物迅速生長和增殖的情況下，發生稱為原發性結核病的疾病;
• 潛伏感染時，疾病不發展，但分枝桿菌以所謂的靜息狀態持續存在於體內，並且它們的存在僅表現為對結核菌素的皮膚陽性反應;
• 在某些情況下，分枝桿菌能夠從靜止狀態轉變為生長期，並且潛伏感染由結核病的再活化所取代。

對結核分枝感染後防線的第一線達到下呼吸道路徑是肺泡巨噬細胞。這些細胞可以直接抑制細菌的生長，吞噬它們。並且還參與廣泛的細胞反應良好結核免疫 - 經由抗原呈遞，在炎症等T淋巴細胞累積的刺激重要的是要注意，分枝桿菌的強毒株和無毒株的結合的相對與吞噬細胞的具體機制可能會發生變化是很重要的..

有足夠的證據表明，與微生物的單核吞噬細胞介導的附著相互作用以補體受體（CR1，CR3，CR4）當形成液泡或吞噬體的結核分枝桿菌的方法。甘露糖受體或細胞表面的其他受體。lipoarabinomannanom - 吞噬細胞上的甘露糖受體和由結核分枝介導的，顯然糖蛋白分枝桿菌的細胞壁之間的相互作用。

細胞因子的T輔助2型 - 前列腺素E2和IL-4 - 刺激CR和MR，和IFN-γ的表達，相反地，抑制這些受體的表達和功能，這導致降低分枝桿菌的粘附性巨噬細胞的。關於參與細菌附著於表面活性劑蛋白質的受體細胞的數據也繼續積累。

分子CD14（吞噬細胞的標記）的作用在分枝桿菌與腦組織的小神經膠質細胞駐留吞噬細胞相互作用的模型中得到證實。已經確定，針對CD14的抗體可以防止強毒實驗室菌株H37Rv感染小神經膠質細胞。由於CD14分子不通過細胞膜穿透，因此不直接與細胞質接觸，它不能單獨發送信號引起的脂蛋白，但需要輔助受體活化細胞內信號通路。這種共受體最可能的候選物是Toll樣受體家族的代表。通過激活這些受體的微生物的脂蛋白一方面可以增強宿主生物體的保護機制，另一方面 - 通過誘導細胞凋亡導致組織損傷。同時，細胞凋亡能夠通過消除參與免疫應答的細胞來抑制免疫應答，由此減少對組織的損傷。

除上述之外，似乎所謂的清道夫受體在將分枝桿菌附著至吞噬細胞的過程中起重要作用。它們位於巨噬細胞表面並且對許多配體具有親和力。

吞噬作用後結核分枝桿菌的命運是抑制其巨噬細胞的生長。在進入吞噬體後，致病細菌受到許多因素的影響而被破壞。這些因素包括吞噬體與溶酶體的融合，活性氧自由基的合成和活性氮自由基的合成，特別是一氧化氮。由於淋巴細胞和吞噬細胞之間複雜的細胞因子介導的相互作用，巨噬細胞內分枝桿菌的死亡可以通過多種機制發生。分枝桿菌能夠避免活性氧和氮自由基的毒性作用是轉化為潛伏期感染的關鍵步驟。以抑制結核分枝桿菌的生長能力的巨噬細胞顯著取決於細胞激活（至少部分地）和細胞因子的平衡（主要大概血小板衍生生長因子α（TGF-α）和IFN-γ）的階段。

顯然，巨噬細胞抗分枝桿菌活性機制的重要組成部分是細胞凋亡（程序性細胞死亡）。上培養模型牛分枝桿菌BCG中的單核細胞表現出細胞凋亡（但不是壞死）伴隨吞噬的分枝桿菌的巨噬細胞的存活力的降低。

T淋巴細胞在抗結核免疫中的作用

已知T淋巴細胞是結核感染病例中獲得性免疫的主要成分。用分枝桿菌抗原免疫實驗動物以及結核感染過程伴隨著抗原特異性CD4 ⁺和CD8 ⁺淋巴細胞的產生。

CD4淋巴細胞和在較小的程度CD8，在KO小鼠基因CD4，CD8，MHCII，MHCI，以及引入特定抗原的CD4或CD8的抗體觀察到的缺乏，導致由結核分枝桿菌的小鼠的電阻的顯著減少感染。據了解，在艾滋病患者，其特點是CD4淋巴細胞的缺乏⁺，注意極高chuvstvitelnostα結核病。CD4淋巴細胞的相對貢獻⁺ CD8和的⁺在保護性免疫反應可在感染的不同階段而變化。因此，在感染了M. BovisBCG，在感染（2-3週）的早期階段的小鼠肺肉芽腫佔優勢T淋巴細胞的CD4 ⁺。並且在稍後階段CD8 ⁺淋巴細胞計數增加。當CD8淋巴細胞的過繼轉移⁺，尤其是他們的CD44亞群^HL，protektnvnoy具有高活性。除了淋巴細胞CD4 ⁺和CD8 ⁺，其它淋巴細胞亞群，特別是γδ淋巴細胞和CD4 ⁺ CD8 ⁺，由MHC類CD1非多態限制。顯然，也有助於抵抗結核感染的保護性免疫力。效應T淋巴細胞的作用機制主要是要么降低生產的可溶性因子（細胞因子，趨化因子）或細胞毒性。在分枝桿菌感染發生優先形成T1，其特點是產生細胞因子IFN-γ和TNF-α的。這兩種細胞因子都能刺激巨噬細胞的抗分支桿菌活性。首先，CD4淋巴細胞的保護作用是由於。此外，IFN-γ是能夠抑制肺部炎症反應的嚴重程度，從而減少TB感染的嚴重性。TNF-α需要granulomoobrazovaniya，充分合作巨噬細胞和淋巴細胞和惠顧組織壞死性變化。伴隨著保護作用，TNF-α具有“病理”效應。其產品會導致發燒，體重減輕和組織損傷 - 典型的結核感染症狀。T淋巴細胞不是TNF-α的唯一來源。它的主要生產者是巨噬細胞。TNF-α的作用的其他細胞因子在炎症1型和2在很大程度上是由生產水平來確定。細胞因子的產生的優選的條件和由2型TNF-α的情況下的1型細胞因子的產生的具有保護作用，以及用於1型和2細胞因子的同時輸出-的破壞性。由於如上面所指出的，優選地分枝桿菌分枝桿菌感染期間刺激淋巴細胞T1通常不伴隨增加生產IL-4和IL-5的。與此同時，與感染的嚴重的形式，以及其後期階段可以是在生產IL-4和IL-5的局部和全身的增加。為TYPE的產量增加2細胞因子引起結核感染或其後果更嚴重的過程中，目前尚不清楚。

針對感染的靶細胞的細胞毒性有CD8細胞⁺以及“非經典”淋巴細胞CD8 ⁺，-restricted分子上CDlb，淋巴細胞，CD4 ⁺ CD8 ⁺淋巴細胞是CD4 ⁺。細胞毒性值的惠顧與結核病表明減少CD8淋巴細胞的細胞毒活性⁺當與健康供體相比，肺結核患者和穿孔的內容。回答如何，如果它導致分枝桿菌，它是細胞內寄生蟲，或者相反，有助於從分枝桿菌感染的巨噬細胞的出口和感染所有新細胞的繁殖率降低被感染的靶細胞的裂解可以影響感染過程中的問題是至關重要的。S.Stronger（1997）的數據。似乎能夠有助於理解這個問題。作者已經表明。的是，在細胞毒性淋巴細胞含有granulizina分子，其具有殺菌作用到分枝桿菌。對於granulizina滲透到受感染的細胞需要形成靶細胞的膜孔淋巴細胞蛋白的分泌。因此，由T淋巴細胞-E首先獲得分枝桿菌（巨噬細胞）的直接破壞的數據，從而在乘客中分枝桿菌感染的T淋巴細胞的直接參與的可能性。

調節T細胞免疫應答

T淋巴細胞的反應以及生產由抗原呈遞細胞，包括巨噬細胞感染產生的細胞因子調節的效應細胞因子。IL-12轉移T淋巴細胞的分化向Th1細胞的形成和刺激產生IFN-γ的。小鼠IL-12的感染^％牛分枝桿菌BCG導致感染的逐步發展，分枝桿菌傳播增加，並伴有肺部缺乏granulomoobrazovaniya。在小鼠中，IL-12p40的^％感染結核分枝桿菌，注意到分枝桿菌的不受控制的生長，與違反自然性和獲得性免疫，是由於在生產促炎性細胞因子IFN-γ和TNF-β的顯著降低。相反，治療用重組IL-12接著感染M.小鼠結核埃德曼導致以增加其對感染的抵抗力。

IL-10是調節細胞因子，其刺激體液免疫反應的發展並抑制細胞免疫的許多反應。據信IL-10對T細胞應答的影響可通過其作用於巨噬細胞介導的：IL-10抑制呈現由巨噬細胞抗原並抑制巨噬細胞的促炎性TNF-α細胞因子的合成，IL-1，IL-6，IL-8和IL -12，GM-CSF，G-CSF。IL-10也具有抗凋亡作用。這樣的範圍的動作，這似乎是確定IL-10上的良好的結核病的免疫的強度的顯著作用，但對保護性免疫的由產生IL-10的依賴性的數據是極為矛盾的。

TGF-β是抑制細胞免疫的獨特因子。其生產水平與結核病的嚴重程度，以及治療感染結核分枝桿菌的小鼠的相關，抗TGF-β抗體或天然TGF-β抑製劑校正降低T細胞應答。

應該指出的是，T淋巴細胞的效應器作用不限於細胞因子的產生和細胞毒性。在建立直接T淋巴細胞 - 巨噬細胞接觸過程中發生的其他過程以及T-淋巴細胞產生趨化因子可以對局部炎症反應的發展做出重大貢獻。反過來，後者不僅歸因於巨噬細胞和T淋巴細胞的反應。嗜中性粒細胞，嗜酸性粒細胞，成纖維細胞，上皮細胞和其他細胞可以是結核感染病例肺部發生過程的積極參與者。

我們認為，顆粒形成過程的形態學研究以及確定特異性T細胞反應形成動力學的結果使我們能夠確定分枝桿菌與大生物體相互作用的幾個階段。第一種特徵是在不存在特異性T淋巴細胞應答的情況下分枝桿菌的逐步增殖並且持續約2-3週。第二個發生在成熟T淋巴細胞形成後，其特徵在於分枝桿菌生長的穩定。作為一項規則，在此之後出現代償失調的階段，與淋巴結形成結構破壞和肺部壞死性改變出現時間一致。疫苗效應可能是由於第一階段的反應減少所致。