甲型肝炎的发病机制

甲型肝炎的发病机制尚有许多问题尚未最终解决。可以作为基础的一般发病机制概念允许甲型肝炎病毒直接对肝实质产生细胞病变效应。

甲型肝炎病毒的介绍

感染几乎总是通过口腔发生。病毒会随着唾液、食物团块或水首先进入胃部，然后进入小肠，并在那里被吸收进入门脉血流。病毒在胃部以及小肠中究竟经历了什么，目前尚不清楚。可以假设，在某些情况下，胃液对病毒具有破坏性，因此在感染阶段就可能完全清除病原体。然而，这种感染结果虽然理论上可能，但可能性仍然不大，因为甲型肝炎病毒与其他肠道病毒一样，在pH值3.0-9.0范围内稳定存在，这保证了其存活，并进一步进入十二指肠，最终进入小肠。根据现代概念，甲型肝炎病毒不会在小肠中停留，而且也不会对黏膜造成破坏性影响。致病链的这个阶段（肠道）显然更具有动物病毒性肝炎的特征。

甲型肝炎病毒从肠道进入血液的机制尚不清楚。更可能是病毒主动穿过粘膜进入淋巴系统，然后进入区域淋巴结，但也不能排除病毒通过特殊“载体”参与被动运输，从而穿过脂质膜的可能性。

但无论病毒穿透小肠壁的机制如何，它很可能不会在区域淋巴结中停留，也不会像最近才假设的那样繁殖，而是迅速出现在整个血液和肝实质中。这一致病链阶段通常称为肝实质扩散。关于甲型肝炎病毒穿透肝实质的机制存在不同观点。目前认为甲型肝炎病毒主要损害肝脏网状内皮系统的观点可被认为是错误的。根据现代概念，病毒会立即穿透肝细胞，并在那里找到最佳的繁殖条件。人们认为，病毒穿透肝细胞膜是通过胞饮作用进行的，但更有可能是通过相关受体的主动过程。肝细胞膜上存在此类受体意味着个体对甲型肝炎感染易感，而不存在此类受体则意味着完全免疫。本书作者认为这一科学研究方向前景广阔。

细胞内的病毒开始与参与解毒过程的生物大分子相互作用。这种相互作用的结果是释放自由基，从而引发细胞膜脂质过氧化过程。脂质过氧化过程的增强会导致膜脂质成分的结构组织发生变化，这是由于氢过氧化物基团的形成，从而导致生物膜疏水屏障上出现“孔洞”，并因此增加其通透性。甲型肝炎发病机制的核心环节——细胞溶解综合征由此出现。生物活性物质沿浓度梯度移动成为可能。由于肝细胞内酶的浓度比细胞外高出几十万甚至几十万倍，所以位于细胞质、线粒体、溶酶体等处的酶在血清中的活性增加，这间接表明其在细胞内结构中的含量减少，并因此导致化学转化的生物能量模式降低。所有类型的代谢（蛋白质、脂肪、碳水化合物、色素等）都被破坏，导致高能化合物缺乏，肝细胞的生物能量潜力降低。肝细胞合成白蛋白、凝血因子（凝血酶原、促转化素、促促凝血酶原、纤维蛋白原等）、各种维生素的能力受损；利用葡萄糖、氨基酸合成蛋白质、复杂的蛋白质复合物、生物活性化合物的能力受损；氨基酸的转氨作用和脱氨作用过程减慢；结合胆红素排泄困难，胆固醇酯化困难，多种化合物的葡萄糖醛酸化困难。这些都表明肝脏的解毒功能急剧受损。

据推测，所有亚细胞膜通透性的增加会导致细胞内的钾被线粒体中的钠和钙离子取代，这进一步增加了氧化磷酸化系统的“分解”，并促进了细胞内和细胞外酸中毒的发展 - H 离子的积累。

肝细胞内环境反应的改变和亚细胞膜结构组织的破坏导致酸性水解酶（核糖核酸酶、亮氨酸氨基肽酶、组织蛋白酶O、B、C等）的激活，而蛋白水解抑制剂a2-巨球蛋白的活性降低在一定程度上促进了酸性水解酶的激活。蛋白水解酶的最终作用是水解坏死的肝细胞，并可能释放出蛋白质复合物。这些复合物可以作为自身抗原，与嗜肝病毒一起刺激T细胞和B细胞免疫系统，一方面激活致敏的杀伤细胞，另一方面导致能够攻击肝实质的特异性抗体的形成。然而，应该指出的是，甲型肝炎的自身侵袭机制尚未完全认识，因此这种类型的肝炎的严重形式很少见。

恢复期的特点是保护因素和修复过程的启动，病毒被完全清除，肝脏功能恢复。几乎所有患者在发病后1.5至3个月内都能完全恢复肝脏的结构和功能。只有部分患者（3-5%）最初的保护因素可能不足，病毒在肝细胞中复制的时间相对较长（3至6-8个月甚至更久），其结构和功能也遭到破坏。在这种情况下，疾病会发展成长期，并伴随长期的结构和功能改变。然而，即使在这些患者中，保护机制最终也会发挥作用——病毒活性被阻断，患者最终康复。甲型肝炎感染不会发展成慢性疾病。

当然，以上数据并未详尽阐述甲型肝炎复杂的发病机制，所有器官和系统都会受到影响。从感染的最初几天开始，中枢神经系统就会受到影响，表现为嗜睡、无力、头痛、失眠、易怒等症状。中枢神经系统紊乱的原因是中毒，一方面是由于病毒血症和病毒对中枢神经系统的影响，另一方面是由于受感染肝细胞的分解和内源性毒素的释放，以及肝脏功能受损。

从发病第一天起，胃肠道功能就会紊乱，胃液分泌和胰腺功能都会受到抑制。这会导致食欲下降，直至厌食，常伴有恶心、呕吐和肠道紊乱，这些症状通常在疾病初期就已出现。

总体而言，甲型肝炎的病理过程可以分为一系列连续且相互依存的阶段。在初期阶段，病毒活动起主导作用，导致全身中毒症状的出现；在后续阶段，则会出现代谢紊乱，并可能出现所谓的继发性代谢中毒。然而，无论疾病处于哪个阶段，肝脏都是病理过程的主要场所。

甲型肝炎发病机制的具体问题

病毒复制的重要性

尽管一些研究人员报告了甲型肝炎病毒具有直接的细胞病变效应，但缺乏事实证据支持这一观点。猴子实验和细胞培养实验表明，病毒抗原位于肝细胞的细胞质中，而细胞核中完全不存在。研究甲型肝炎病毒的复制动态时发现，在感染开始后的第3-4周，细胞内病毒抗原的产生达到最大值，这与患者体内病毒的检测动态相吻合。然而，不可能将体外获得的结果完全应用于人类疾病。人们认为，甲型肝炎病毒体外复制的特殊之处在于，它在培养物中复制的时间非常长，并且完全没有细胞病变效应。如果我们仍然承认甲型肝炎病毒不具有细胞病变作用，那么我们必须承认甲型肝炎对肝细胞的损害主要与淋巴细胞对病原病毒抗原的致敏以及可能与肝细胞变性蛋白质有关。

免疫指标的重要性

目前，肝细胞损伤的免疫机制在病毒性肝炎（包括甲型肝炎）的发病机制中占有重要地位。最近的研究证实，甲型肝炎对感染肝细胞的损伤是由致敏的细胞毒性T淋巴细胞进行的。

甲型肝炎肝脏破坏的其他机制可能是K细胞溶解和免疫复合物对肝细胞的损伤。

根据我们的观察并结合文献资料，可以认为甲型肝炎急性期的特征是T淋巴细胞减少，T淋巴细胞增多——活性、热稳定和自花结形成细胞。同时，辅助活性T淋巴细胞和抑制活性T淋巴细胞的比例下降。

B细胞含量无显著变化。免疫反应指标的变化显著取决于疾病的严重程度。在重症疾病中，T细胞含量会显著下降；相反，肝脏病理过程越严重，活性T细胞、多受体T细胞、耐热T细胞和自花结形成细胞的含量就越高。随着疾病严重程度的增加，对肝脂蛋白的特异性致敏作用也会增加，自然杀伤细胞活性和抗体依赖性细胞毒性的指标也会增加。

免疫反应的显著变化反映了甲型肝炎患者的免疫反应的充分性，旨在消除受感染的肝细胞并确保完全免疫和完全康复。

在迁延性甲型肝炎的发展过程中，T 淋巴细胞数量会更加明显地减少，同时功能活跃的 T 细胞亚群的动员相对较弱，辅助性 T 淋巴细胞和抑制性 T 淋巴细胞的比例会适度变化，向前者占主导地位，这最终会导致 IgM 产物的合成增加，以及 T 细胞对 LP4 的致敏性增加。这种免疫反应预先决定了感染过程的缓慢循环。在这些情况下，可以假设位于肝细胞表面的甲型肝炎病毒抗原会导致免疫反应诱导剂 T 细胞的激活较弱，并且对抑制性 T 细胞的抑制同样较弱。免疫活性细胞的这种相互作用为缓慢的特异性免疫发生创造了条件，最终（通过缓慢的循环）形成相当稳定的保护性免疫。

免疫复合物形成机制的变化完全符合细胞免疫反应的性质。

研究表明，所有甲型肝炎患者在临床症状最严重时，血液中免疫复合物的浓度都会急剧升高，其补体结合活性也会增强。值得注意的是，在疾病的这一时期，血液中循环的主要是大型复合物，其成分中以 M 类免疫球蛋白为主。众所周知，此类免疫复合物易于与补体结合，并很快被单核吞噬系统的细胞清除出体外。在甲型肝炎平稳病程中，血清中 CIC 的动态变化与肝脏病理过程的性质密切相关，而在病程迁延的患者中，免疫复合物水平高则是不良预后的先兆。同时，CIC组成中补体结合活性较弱的中、小免疫复合物的比例急剧增加，此外，其组成中免疫球蛋白G的比例也增加，这使其被巨噬细胞系统的细胞消除变得复杂，因此，可能成为甲型肝炎病程迁延的决定性原因。

因此，事实材料使我们能够将甲型肝炎与乙型肝炎视为一种免疫病理疾病。然而，这些疾病的相似性仅仅是外在的，主要体现在免疫反应的性质上。甲型肝炎的免疫学变化发生在表达病毒抗原的肝细胞膜抗原上，这反映了病原体的坏死作用。此外，尽管甲型肝炎会导致免疫活性细胞对肝细胞脂蛋白产生特异性致敏，但由于甲型肝炎病毒尚未整合到细胞基因组中，因此肝细胞仍然没有明显的免疫细胞溶解。就此而言，免疫细胞溶解反应不会延长时间，而仅反映免疫反应的充分性，促进受感染肝细胞的快速清除和病毒的清除。免疫复合物形成的充分机制也在一定程度上促进了这一过程，确保病毒抗原（主要通过IgM抗体）快速结合，并形成易于被巨噬细胞系统清除的大型复合物。所有这些机制的结合确保了自限性过程，而不会出现发展为暴发性或慢性肝炎的风险。

生化变化的作用

按照肝病学家的形象表述，病毒性肝炎的发病机制就是代谢紊乱的发病机制。虽然从现代视角来看，这样的定义并不完全正确，但代谢紊乱在该病的发病机制中确实发挥着重要作用。

甲型肝炎会导致所有类型的代谢（蛋白质、脂肪、碳水化合物、色素等）紊乱。这些过程的生化基础是细胞内酶的释放及其从肝细胞向血液的转移。首先，细胞质中的酶（丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、F-1-FA、山梨醇脱氢酶等）会离开细胞，然后是线粒体中的酶（谷氨酸脱氢酶、尿卡宁酶、苹果酸脱氢酶等）以及溶酶体中的酶（组织蛋白酶D、C、亮氨酸氨基肽酶等）。肝细胞中酶的缺失，而这些酶是代谢转化的主要催化剂，会导致氧化磷酸化紊乱，从而导致能量供体（ATP、NADP等）的合成减少，最终导致代谢紊乱。白蛋白、凝血因子、维生素的合成减少，微量元素、激素、碳水化合物、脂肪等的代谢紊乱。因此，病毒性肝炎的代谢紊乱往往继发于肝细胞酶的大量损失。

肝细胞层面发生的事件可以概括为一系列相互依存的代谢紊乱，并经历三个阶段：酶促紊乱、功能性转变、肝细胞坏死、溶解及其自溶性崩解。在受影响肝细胞自溶性崩解过程中，最重要的作用是由亚细胞器——溶酶体释放的蛋白水解酶所致。在它们的作用下，蛋白质结构崩解，释放出大量氨基酸，而这些氨基酸在中毒症状的出现中起着至关重要的作用。

在病理过程的发展机制中，色素代谢紊乱也起着重要作用。已知肝脏是进行胆红素转化的最重要器官，胆红素通过肝脏代谢失去毒性并排出体外。在生理条件下，胆红素由红细胞溶血过程中释放的血红蛋白在网状内皮系统中形成。

病毒性肝炎的色素代谢障碍主要发生在肝细胞排泄结合胆红素的水平。同时，在疾病早期，游离胆红素的捕获和结合功能几乎不受影响。胆红素排泄障碍的主要原因应被认为是酶系统的损害和肝细胞能量潜能的下降。代谢转化过程中形成的结合胆红素最终不会进入毛细胆管，而是直接进入血液（胆汁淤积症）。其他机制，例如胆汁凝块形成或胆管受压导致的机械性阻塞，在甲型肝炎中并不重要。唯一的例外是胆汁淤积型肝炎，其中机械因素在长期黄疸的发病机制中具有重要意义。

甲型肝炎的病理形态学

基于活体肝穿刺活检数据，甲型肝炎的形态学研究已得到深入研究。肝脏所有组织成分（包括实质、结缔组织基质、网状内皮细胞和胆道）均可见病变。器官损伤程度不一，轻度损伤表现为肝小叶上皮组织轻微的营养不良性和孤立性坏死性改变，中度损伤和重度损伤则表现为肝实质更明显的局灶性坏死。甲型肝炎不伴有肝实质大面积坏死，尤其不伴有大面积肝坏死。

根据形态变化的性质，可以区分该疾病的急性形式和慢性形式。

在急性周期性肝病中，肝脏可检测到肝细胞、内皮细胞和间叶细胞的弥漫性损伤。由于肝束结构紊乱、肝细胞损伤性质各异及其显著的多态性，可见多种微观改变：除了广泛的营养不良性改变外，还可见明显的再生过程。其特征性表现为肝小叶内散在分布的坏死肝细胞，以及单个肝细胞，其胞浆均质嗜酸性，胞核固缩（嗜酸性小体）。未观察到肝细胞肥胖。仅坏死细胞会丢失糖原。

小叶内间叶成分的变化表现为星状网状内皮细胞（库普弗细胞）的增生，并转化为毛细血管管腔内的巨噬细胞。这些细胞的胞质呈嗜碱性，含有胆色素和脂褐素。可见小的淋巴组织细胞簇取代了散在小叶内的坏死肝细胞。小叶中心的毛细血管扩张。间质无明显变化。在门管区，可见淋巴组织细胞增生，并混有浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

肝脏形态学改变具有周期性。在疾病的第1周末至第2周初，在门管区和肝静脉周围，在结缔组织水肿的背景下，已出现大量疏松的浸润。在疾病高峰期（疾病的第2-3周），变性-退行性病变的强度不断增加，直至出现局灶性坏死，同时增生反应也随之增强。

此期肝实质结构因肝细胞错构不全和明显的营养不良性改变而严重破坏。在更严重的情况下，以“亮化”（气球状）细胞为主，并可检测到大量木乃伊化细胞（昆西尔曼小体）。可检测到小灶性甚至灶性坏死，散布于整个肝小叶。

与乙型肝炎不同，甲型肝炎的炎症-营养不良和增生性改变局限于小叶的周围，并向中心扩散至实质，呈薄网状和轨道状。在小叶的周围区域，可能出现多核细胞，并倾向于形成共质体样结构：特征性表现为浆细胞数量的增加

胆管内可出现胆汁血栓，网状骨架可有粗化、胶原化的痕迹，但小叶周围仍可残留小的坏死灶，多核细胞再生，假胆管增生，这些应视为肝实质再生的表现。

第4周，实质内坏死性营养不良改变消失，间质浸润明显减少。细胞质“空洞”（球囊营养不良）完全消失。

在先前的坏死灶中，可见稀疏区——实质的“缺陷”。再生和修复现象占主导地位。

大多数形态学家认为，到发病第5-6周结束时，所有炎症现象都会消失，到第2-3个月结束时，绝大多数甲型肝炎肝脏的病理过程已经完全完成。肝脏的结构和功能得到恢复。

肝实质破坏性改变的程度与疾病临床表现的严重程度相对应。

甲型肝炎的肝外改变包括门静脉淋巴结和脾脏肿大，伴有间质网状增生和脾髓髓质化。胰腺、肾脏和其他器官的网状内皮系统也可能出现反应性改变。中枢神经系统改变也有报道。

在因意外原因死亡的轻度甲型肝炎患者中，检测到了中枢神经系统循环障碍、内皮细胞变化、浆液性和浆液性脑膜炎以及神经细胞的退行性变化。

病理学家认为，所有病毒性肝炎都会损害中枢神经系统。病毒对中枢神经系统的影响主要表现为血管内皮（小静脉）的损伤。神经细胞会出现不同程度的病理改变，直至单个细胞坏死。

人们认为病毒性肝炎的中枢神经系统改变与肝豆状核变性的肝脑综合征相似。