甲氨蝶呤：說明和使用

甲氨蝶呤，抗代謝物，和接到組，其結構類似於葉酸（pteroilglyutaminovuyu）酸由具有對氨基苯甲酸相關蝶啶基團，與休止符谷氨酸連接。

甲氨蝶呤與葉酸的不同之處在於，氨基基團取代了蝶啶分子第四位的羧基，並添加了B10的甲基與4-氨基苯甲酸的位置。

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何時顯示甲氨蝶呤？

根據對照試驗的分析結果及其薈萃分析以及長期開放對照試驗的材料，得出以下結論。

1. 甲氨蝶呤是血清陽性活性類風濕性關節炎的首選藥物（“金標準”）。
2. 與其他人相比，BPRI具有最高的效率/毒性比。
3. 治療中斷通常是由於藥物的毒性，而不是由於藥物的不良作用。
4. 在嚴重類風濕性關節炎的早期階段（少於3年），單一療法並不遜於TNF-α抑製劑單一療法的有效性。
5. 甲氨蝶呤是與BPVP聯合治療的主要藥物。
6. 與其他標準方法相比，甲氨蝶呤與降低患者死亡風險相關。

也有數據證實甲氨蝶呤在其他炎症性風濕性疾病中的有效性。

一般特徵

當口服時，甲氨蝶呤由於主動運輸而在胃腸道中被吸收，然後通過門靜脈進入肝臟。10-25mg劑量的藥物平均吸收25-100％，平均60-70％，其生物利用度為28-94％。甲氨蝶呤在不同患者口服給藥的生物利用度的這種波動是限製藥物使用的原因之一。

2-4小時後記錄血液中藥物的最大濃度。如果甲氨蝶呤與食物一起攝入，它會使峰值濃度降低大約30分鐘，但吸收水平和生物利用度不會改變，因此患者在進食時可以服用甲氨蝶呤。藥物與白蛋白（50％）結合，並與其他藥物競爭結合該分子的位點。

甲氨蝶呤主要由腎臟（80％）通過腎小球濾過和腎小管分泌從體內排出，少量通過膽管系統（10-30％）排出體外。藥物在血漿中的T1 / 2為2-6小時。腎功能衰竭的發展導致藥物排泄減慢並增加其毒性; 當肌酐清除率低於50 ml / min時，甲氨蝶呤的劑量應至少降低50％。

儘管從血液中消除的速度相當快，但在單劑量藥物後，細胞內檢測到甲氨蝶呤代謝物達7天或更長時間。在類風濕性關節炎患者中，甲氨蝶呤在關節的滑膜組織中集中積聚。在這種情況下，甲氨蝶呤對體外和體內的軟骨細胞沒有顯著的毒性作用。

甲氨蝶呤如何工作？

治療功效和在治療過程中出現的，這主要是由於抗葉酸劑藥物的性質的毒性作用。在人類中，葉酸被酶二氫葉酸還原酶裂解形成活性代謝產物二氫葉酸和四氫參與同型半胱氨酸為DNA合成所需的蛋氨酸，嘌呤和胸苷酸形成的轉換。其中的氨甲喋呤的主要藥理作用 - 滅活digidrofodatreduktazy。此外，細胞暴露於氨甲喋呤以形成poliglyutamilirovaniyu代謝物。強烈影響藥物的生物活性。這些代謝物，不像天然甲氨蝶呤和發揮抑製作用不僅對二氫葉酸還原酶，而且還取決於其他folatzavisimye酶，包括胸苷酸合成酶，5-氨基咪唑-4- karboksamidoribonukleotid，transamilazu等。

據信，完全抑制digidrofodatreduktazy，導致DNA合成的減少，主要發生在預約超高甲氨蝶呤劑量（100-1000毫克/米2），並且是抗增殖藥物，這是非常重要的癌症患者的治療中的作用的基礎。當甲氨蝶呤在低劑量使用時，該藥物的藥理作用都與抑制導致腺苷的過度積累5-氨基咪唑-4-甲karboksamidoribonukleotida的活性他glyutaminirovannyh代謝物的動作相關聯。嘌呤核苷腺苷，在細胞內三磷酸腺苷裂解後形成，具有抑制血小板聚集和調節免疫和炎症反應的能力。

甲氨蝶呤的一些藥理學作用可能與其對長期細胞增殖和蛋白質合成所需的多胺合成的影響有關，並且涉及細胞介導的免疫應答。

甲氨蝶呤具有抗炎和免疫調節作用，這些作用基於以下機制：

• 誘導快速增殖細胞的凋亡，特別是活化的T-淋巴細胞，成纖維細胞和滑膜細胞;
• 抑制促炎細胞因子IL-1和TNF-α的合成：
• 增加抗炎細胞因子IL-4和IL-10的合成;
• 抑制基質金屬蛋白酶活性。

甲氨蝶呤：病人需要知道什麼？

• 說服他們避免飲酒（強飲料，葡萄酒和啤酒）：肝臟損傷的風險增加; 咖啡因攝入過多：治療效果不佳，NSAIDs攝入不受控制;
• 告知生育年齡的男性和女性需要避孕;
• 討論潛在的藥物相互作用，特別是使用水楊酸鹽和非處方非甾體抗炎藥。
• 如果有感染跡象，咳嗽，氣促，出血，立即勸說停止服用甲氨蝶呤;
• 要特別注意甲氨蝶呤每週服用一次，並且每日攝入藥物可導致致命的並發症;
• 注意需要仔細動態觀察;
• 講述治療最常見的副作用，並提出降低風險和嚴重程度的建議。

配料

甲氨蝶呤每周處方一次（口服或胃腸外），更頻繁的藥物攝入與急性和慢性毒性反應的發生相關。

該藥在早晨和傍晚時分以12小時的間隔服用。初始劑量為7.5毫克/週，對於老年人和腎功能不全者，每週5毫克。大約4週後評估療效和毒性; 具有正常的耐受性，甲氨蝶呤的劑量每週增加2.5-5毫克。

甲氨蝶呤的臨床療效取決於劑量範圍為7.5至25毫克/週。以超過25-30mg /週的劑量服用該藥物是不合適的（效果增加未被證實）。

在不存在的影響當口服接收或在胃腸道中使用有毒的反應應該移動到的，腸胃外給藥（肌內或皮下）。口服甲氨蝶呤的效果的缺乏可能與胃腸道中的低吸收相關。

根據現行標準，在類風濕性關節炎甲氨蝶呤必然與葉酸結合減少的從食道，胃腸道和肝臟副作用的風險（5-10微克/週甲氨蝶呤後）; 血細胞減少和同型半胱氨酸水平。

在甲氨蝶呤過量或發生急性血液副作用的情況下，根據甲氨蝶呤的劑量，推薦使用2-8劑葉酸（每6小時15mg）。

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甲氨喋呤何時禁忌？

絕對禁忌症：

• 肝病;
• 嚴重感染;
• 妊娠;
• 嚴重的肺損傷;
• 嚴重腎功能衰竭（肌酐清除率<50 mL / min）;
• 全血細胞減少;
• 惡性腫瘤;
• 過度飲酒;
• X射線治療。

相對禁忌症：

• 肥胖;
• 糖尿病;
• 中度腎功能不全;
• 血細胞減少;
• 惡性腫瘤;
• 胃潰瘍和十二指腸潰瘍;
• 抗凝治療;
• 感染人體免疫缺陷病毒（HIV）;
• 適量飲酒;
• 使用其他肝毒性藥物。

在開始甲氨喋呤治療前和治療過程中，需要定期對患者進行臨床檢查以監測其狀況。

關於服用甲氨蝶呤的患者術後並發症風險的數據是矛盾的。對於某些人來說，甲氨蝶呤在觀察年內不會增加發生術後早期感染或其他並發症的風險。在接受甲氨蝶呤治療的患者中，注意到術後期間類風濕性關節炎惡化的頻率下降。

手術前取消甲氨喋呤的適應症：老年，腎功能衰竭，不受控制的糖尿病，嚴重的肝臟和肺損傷，服用糖皮質激素> 10毫克/天。

副作用

甲氨蝶呤可引起各種副作用的發展。它們通常分為三大類：

1. 與葉酸缺乏（口腔炎，造血抑制）相關的影響，可以糾正葉酸或亞葉酸的使用。
2. “特質性”或過敏反應（肺炎），有時在治療中斷時停靠。
3. 與多聚谷氨酰胺代謝物積聚有關的反應（肝損傷）。

應該強調的是，許多副作用可能是由於患者，藥劑師或醫生的錯誤而導致藥物攝入不當引起的。

不良反應發生的危險因素包括：

• gipyerglikyemiyu;
• 體重指數增加;
• 治療中缺乏葉酸（導致肝轉氨酶水平升高）;
• 白蛋白水平降低（導致血小板減少症）;
• 飲酒;
• 高累積劑量和長期使用甲氨蝶呤（導致肝損傷）;
• 腎功能受損;
• 存在關節外症狀（血液病）。

為了減輕甲氨蝶呤副作用的嚴重程度，建議：

• 與其聯合使用，持續時間短的NSAIDs;
• 避免使用乙酰水楊酸（如果可能的話，雙氯芬酸）;
• 在服用甲氨蝶呤的當天，用低劑量的糖皮質激素替代NSAIDs;
• 晚上服用甲氨蝶呤;
• 在服用甲氨蝶呤之前和/或之後減少非甾體抗炎藥的劑量;
• 切換到另一個NSAID;
• 改用甲氨蝶呤腸胃外給藥;
• 開出止吐藥物;
• 排除使用酒精（增加甲氨蝶呤的毒性）和含咖啡因的物質或食物（降低甲氨蝶呤的有效性）。

甲氨喋呤不應給予腎功能不全的患者，以及疑似嚴重肺損傷的患者。

醫師對甲氨蝶呤治療患者的培訓建議。