结核病的化学预防

化学预防是指使用抗结核药物来预防结核病高危人群的病情发展。借助特定的化疗药物，可以减少已侵入人体的结核分枝杆菌数量，并为免疫活性细胞的充分相互作用创造最佳条件。预防性使用抗结核药物可将结核病的患病风险降低5至7倍。

在某些情况下，儿童、青少年和成人会接受化学预防。未感染结核分枝杆菌，且结核菌素反应阴性的患者——一级化学预防。一级化学预防通常是结核病高发地区的短期紧急措施。二级化学预防适用于感染结核分枝杆菌（结核菌素反应阳性），但无结核病临床或放射学症状的患者，以及先前患过结核病后器官残留病变的患者。

结核病的化学预防是必要的：

• 首次感染结核分枝杆菌（结核菌素试验“好转”）临床健康的儿童、青少年和 30 岁以下的个人（治疗方案根据风险因素单独确定）；
• 与活动性结核病患者（有细菌排泄者）有家庭接触的儿童、青少年和成人：
• 与儿童机构中活动性结核病患者有过接触的儿童和青少年（无论患者是否接触过 MBT）；
• 居住在防结核病服务机构境内的儿童、青少年；
• 在结核病高发地区工作的畜牧养殖户家庭的子女、在自家农场饲养受结核病影响的牲畜的家庭的子女；
• 有既往结核病症状的新诊断个体和已接受结核病治疗的个体：
• 结核病后器官有明显残留变化的人（化学预防疗程要考虑到残留变化的性质）；
• 患有结核病的母亲未能及时发现结核病，在妇产医院接种卡介苗所生的新生儿（接种疫苗8周后进行化学预防）；
• 有结核病病史者，或有可能导致病情加重的不利因素（急性疾病、手术、受伤、怀孕）；
• 已接受结核病治疗，肺部有明显残留改变，且处于危险的流行病学环境中的人员；
• 有以前患过结核病痕迹的人，如果他们患有疾病，用各种药物（例如糖皮质激素）治疗可能会导致结核病加重（糖尿病，胶原病，硅肺病，结节病，胃溃疡和十二指肠溃疡等）。

选择药物进行化学预防时，应特别注意其对结核分枝杆菌的有效性和特异性；最合理的是使用异烟酸酰肼及其类似物。通常，化学预防使用该类药物中最活跃的药物 - 异烟肼。对于对2TE的Mantoux试验出现高反应性的儿童，青少年和年轻人（30岁以下），建议使用两种药物进行预防 - 异烟肼和乙胺丁醇。对于成人和青少年，每日使用的异烟肼日剂量为0.3克，儿童为8-10毫克/千克。如果对异烟肼不耐受，则使用苯海拉明：成人每次0.5克，每日2次，儿童每次20-30毫克/千克，每日2次。成人和儿童都需要补充维生素 B6_和C。

化学预防通常持续3-6个月。考虑到风险因素和适应症，6个月后可重复治疗。化学预防的方案和方法应根据个人情况确定。

在特定的流行病学条件下，可以对其他人群进行结核病化学预防。

预防性化疗

目前，已证实在儿童和青少年原发性结核感染早期进行化学预防是明智的。化学预防的有效性受多种因素影响：

• 存在伴随疾病和身体非特异性反应；
• 异烟肼失活的速度（慢乙酰化剂的
  效率更高）；
• 年龄（7岁以下儿童的效率较低，因为这个年龄段儿童适应各种环境因素的能力较差）；
• 课程的季节性（冬季和夏季效率较低）；
• 卡介苗接种和再接种的质量；
• 使用各种药物（例如脱敏药物）。

社会经济和人口结构变化导致流行病学形势恶化，结核病感染人数增加。俄罗斯儿童结核病感染率是发达国家的10倍。过去十年间，首次感染结核病的儿童数量增加了一倍多，在某些地区，首次感染结核病的儿童占儿童总人口的2%。这需要对儿童中最脆弱的群体采取预防措施。遗憾的是，自20世纪70年代以来一直存在的传统化学预防方法并不总是足够有效。

结核病化学预防和预防性治疗的主要问题是选择预防药物、确定用药持续时间以及评估治疗的有效性和风险。

自1971年起，结核病高危人群的儿童和青少年必须接受化学预防治疗。结核菌素阳性或高反应后，应使用异烟肼10 mg/kg，持续3个月；若阳性反应持续存在，则需进行第二疗程的化学预防治疗，疗程共计3个月，疗程中需使用两种药物。

服用异烟酸酰肼及其类似物类药物可获得令人满意的保护作用，但其肝毒性以及长期使用异烟肼（6-12个月）导致结核分枝杆菌产生耐药性的可能性决定了寻找其他选择的必要性。

替代治疗方案：

• 利福平与吡嗪酰胺（含或不含异烟肼）联合使用可将治疗时间缩短至 3 个月，
• 服用利福平单药治疗（其疗效与异烟肼相当，但毒性较小）；
• 使用毒性较小的异烟肼类似物；
• 利福平衍生物的使用。

结核分枝杆菌耐药性的增加和结核病患者疗效的下降，很大程度上是由于服药不规律或未遵循最佳治疗方案（剂量和给药频率）造成的。因此，在进行化学预防时，必须明确组织机构并严格控制。选择最佳的化学预防方案至关重要：在结核病疗养院、疗养院式学校和幼儿园机构，以及门诊。

国内许多作者认为，存在危险因素时，应联合使用两种药物进行化学预防。在疫情形势严峻的疫区（接触排菌者，尤其是纤维海绵状结核患者），为预防儿童结核病发展，应个体化选择化学预防方案并进行重复疗程。

在耐药结核分枝杆菌广泛存在的背景下，儿童接触抗结核药物耐药菌株（尤其是异烟肼）的情况日益增多。在这种情况下，异烟肼单药化学预防的有效性显著降低，因此需要使用储备药物3个月或更长时间。

这表明有必要修改 20 世纪初制定的化学预防方案，并采用差异化的预防治疗方法，同时考虑到疾病的风险因素（医学生物学、流行病学、社会、临床系谱学），这些因素决定了感染和结核病的可能性、结核菌素敏感性的性质以及受感染儿童身体的免疫反应状态。

组织高危人群儿童和青少年的预防性治疗

对于首次感染结核分枝杆菌的儿童和青少年（“病毒期”，潜伏性结核感染的早期），以及高危人群的儿童，由结核病儿科医生进行预防性治疗。

导致儿童和青少年患结核病的风险因素：流行病学、医学生物、年龄相关、性别相关和社会。

流行病学（具体）因素：

• 与结核病患者接触（家庭接触或偶然接触）；
• 接触患结核病的动物。医学和生物学（具体）因素：
• 卡介苗接种无效（卡介苗接种效果以接种后疤痕大小判断：如果接种疤痕小于4毫米或没有疤痕，则认为免疫保护不足）；
• 对结核菌素有超敏反应（根据 2 TE 的 Mantoux 试验）。

医学和生物（非特异性）因素：

• 伴随的慢性疾病（尿路感染，慢性支气管炎，支气管哮喘，过敏性皮炎，慢性肝炎，糖尿病，贫血，精神神经病理学）;
• 病史中经常出现急性呼吸道病毒感染（“经常生病的儿童”组）。

年龄和性别（非特定）因素：

• 年龄不超过3岁；
• 青春期前和青春期（13至17岁）；
• 女性（青春期，女孩更容易生病）。

社会（非特定）因素：

• 父母酗酒、吸毒；
• 父母被监禁、失业；
• 住在孤儿院、儿童之家、社会中心、被剥夺父母权利、无家可归；
• 大家庭、单亲家庭；
• 生活在移民环境中。

转诊至肺结核专科医生的指征

• 原发性结核感染早期（“转机”），无论结核分枝杆菌感染的 2 TE 水平如何以及是否存在风险因素；
• 无论是否存在风险因素，均会发生 2 TE 的高能性 Mantoux 反应；
• 无论 2 TE 的 Mantoux 反应程度如何以及是否存在风险因素，2 TE 的 Mantoux 反应丘疹大小增加 6 毫米或更多；
• 无论是否存在风险因素，结核菌素敏感性在数年内逐渐增加，结核菌素反应的平均强度和严重程度为 2 TE；
• 持续存在中等强度的结核菌素敏感性和 2 TE 严重程度的结核菌素反应，且存在两个或两个以上的风险因素；
• 社会高危人群中的儿童和青少年对结核菌素有严重反应（丘疹 15 毫米或以上）。

将儿童和青少年转诊给肺结核科医生所需的信息

• 卡介苗接种和再接种日期；
• 从出生那一刻起每年发生 2 次 TE 的结核菌素反应的数据；
• 与结核病患者接触的情况和接触持续时间的数据；
• 儿童近亲属的荧光检查结果；
• 既往急性、慢性、过敏性疾病的数据：
• 肺结核科医生先前检查的数据；
• 临床和实验室检查结果（一般血液检查、一般尿液检查）；
• 专家意见（如有伴随疾病）；
• 儿童或青少年的社会历史（生活条件、经济保障、移民历史）。

肺结核科医生会根据具体情况制定预防性治疗方案。如果存在特定风险因素（例如未接种卡介苗、接触过结核病患者），则在医院或疗养院进行治疗；在其他情况下，则根据具体情况确定预防性治疗的剂量和地点。

经过肺结核专科医生的进一步检查并排除局部疾病后，医生给孩子开了化学预防或预防性治疗。

针对儿童、青少年两类人群，开展化疗药物结核病专项预防。

结核病的一级预防——针对与结核病患者接触过的未感染儿童和青少年（由结核病科医生进行静脉注射 GDU）。

结核病的二级预防- 在受感染的儿童和青少年中，在结核菌素诊断筛查结果呈阳性后进行（由结核病科医生进行 VI GDU）。

应进行化学预防治疗的人群

• 受感染的儿童和青少年：
  • - 在原发性结核病感染的早期（“结核菌素试验的转变”），没有局部变化;
  • 在原发性结核病感染的早期（“结核菌素试验转变”），对结核菌素有高能反应；
  • 对结核菌素的敏感性增加：
  • 对结核菌素具有高敏感性；
  • 对结核菌素具有持续敏感性，并伴有危险因素。
• 与结核病患者接触的儿童和青少年。

结核病高危人群儿童的预防性治疗应因人而异，并考虑流行病学和社会风险因素。仅在不存在其他（特定或非特定）风险因素的情况下，才允许在门诊使用一种抗结核药物（异烟肼、氟替卡松或美他齐特）进行化学预防治疗。接触结核病患者以及存在其他风险因素是导致结核病发生的危险指标。此类儿童的预防性治疗通常在专科儿童机构进行，使用两种抗结核药物。如果患者患有过敏性疾病，则在脱敏治疗的基础上进行预防性治疗。

儿童接受3个月的化学预防治疗，并根据风险因素进行个体化预防性治疗，治疗期为3-6个月。化学预防（预防性治疗）的有效性取决于临床和实验室指标以及结核菌素试验结果。结核菌素敏感性降低、临床和实验室指标令人满意以及未出现结核病提示预防措施有效。结核菌素敏感性升高或临床和实验室指标呈阴性，则需要对儿童进行进一步检查。

进行化学预防的方法

治疗需经肺结核专科医生进行全面检查后进行。对于无风险因素且临床、实验室检查和免疫学参数未发生改变的新发结核病感染者（PIIPA），预防性治疗采用烟酸酰肼及其类似物中的一种药物（异烟肼或美他肼，剂量为10毫克/千克；菲替拉韦，剂量为20毫克/千克，每日一次，早晨服用，与吡哆醇合用），疗程为6个月。治疗可在门诊或疗养院进行。

对于预防性治疗，使用两种抗菌药物。对于存在危险因素且身体反应的临床、实验室和免疫学指标发生改变的儿童，处方异烟肼 10 mg/kg，每日一次，早晨服用，联合吡哆醇和乙胺丁醇 20 mg/kg 或吡嗪酰胺 25 mg/kg，每日一次。对 2 TE PPD-L 的 Mantoux 反应中的结核菌素敏感性明显，呈高能性，敏感性阈值为 6 倍稀释度及以上，阳性反应为 3 倍稀释度及以上渐进式 Pirquet 反应。治疗进行 6 个月 - 取决于结核菌素敏感性的动态，以间歇方式在医院或疗养院进行。

结核病患者经检查（GDU 0）并对非特异性感染灶进行消毒后，若结核菌素敏感性增加（GDU VIB），且无结核病危险因素，则需在门诊或疗养院以间歇方式使用一种抗结核药物进行 6 个月的预防性治疗。如果存在危险因素，临床、实验室和免疫学指标改变，则可使用两种抗菌药物进行预防性治疗（可间歇给药）。结核菌素在 2 TE PPD-L 的 Mantoux 反应中的敏感性明显且为高能，敏感阈值为 6 倍稀释度及以上，阳性反应为 Pirquet 反应 3 倍稀释度及以上。治疗持续 6 个月 - 取决于结核菌素敏感性的动态，可在门诊或疗养院进行。

在没有危险因素且临床、实验室和免疫学参数均未发生变化的情况下，结核菌素高敏反应（HTS VIB）患者需要在门诊或疗养院接受3个月的预防性抗结核药物治疗，并联合抗组胺药。如果结核菌素敏感性降至正常（原发性感染除外），则可以停止治疗。如果结核菌素高敏反应持续存在，则需要继续接受6个月的两种抗结核药物治疗；需要进行胸部器官X射线断层扫描。腹部器官超声检查，以及尿液分析以诊断BK。

在存在危险因素的情况下，临床，实验室和免疫学指标的变化，身体的反应性和高能敏感性对结核菌素的敏感性阈值为6倍或更多稀释度，对3倍或更多稀释度的分级Pirquet反应呈阳性，则进行6个月的预防性治疗 - 取决于结核菌素敏感性的动态，在医院或疗养院。

处于结核病灶（GDU IV）的儿童和青少年，未感染结核病，感染结核病一年或一年以上，且无其他医疗和社会风险因素，将接受为期三个月的单药抗结核药物治疗。疗程结束后，如果结核菌素（2 TE PPD-L）阴性反应持续存在，则未感染结核病的个体将接受门诊结核病专科医生的监督。

如果结核菌素试验结果“好转”或出现结核菌素高敏反应，则应继续使用两种抗结核药物治疗，最长可达6个月（需考虑结核分枝杆菌的耐药性），并进行胸部器官X射线断层扫描检查、腹部器官超声检查以及尿液结核分枝杆菌分析。结核菌素低敏反应的结核病患儿，在完成三个月疗程后，应接受结核病专科医生的监督。如果在观察期间结核菌素敏感性增加，则应继续使用两种抗结核药物治疗3个月。

患有结核菌素高反应、结核菌素试验出现“好转”或结核菌素敏感性增加超过6毫米的儿童和青少年，如果曾与排出结核分枝杆菌的结核病患者接触，则应接受两种抗结核药物的预防性治疗，并考虑结核分枝杆菌的药物敏感性。如果存在其他医疗和社会风险因素，则应在疗养院或医院进行治疗。

HIV 感染儿童和青少年的结核病化学预防

HIV感染者进行化学预防可以降低结核病风险并延长患者寿命。化学预防的适应症与HIV感染者中结核病的流行程度有关。决定化学预防及其持续时间的一个重要标准是从一个HIV感染者中感染结核病的人数。该指标取决于患者接受和不接受治疗后的生存时间。排泄分枝杆菌的HIV阳性结核病患者的生存时间很短，而艾滋病患者的生存期不到一年。

选择进行预防性治疗的患者的标准之一是皮内注射标准稀释度（2 TE）的结核菌素后出现的丘疹大小，但并未发现该指标与 HIV 感染者血液中的 CD4 ⁺淋巴细胞数量之间有直接相关性。化学预防对免疫力受抑制和免疫力正常的个体的有效性是相同的。化学预防的间接益处取决于 HIV 感染者与结核病患者的接触性质以及此类患者接受和未接受治疗的生存时间。属于患者高危人群（对 2 TE PPD-L 反应呈阳性或对结核菌素无反应的 HIV 感染吸毒者）是化学预防的直接指征。通过正确实施特异性化疗，发病率从每年每 100 例 5.7 例下降到 1.4 例。

化学预防的时机和用药顺序尚不明确。对于血液中CD4 ^{+淋巴细胞计数≤200/mm3}的HIV感染者，最合理的方案是进行6个月的异烟肼疗程。该疗法可平均延长患者6-8个月的预期寿命，并可预防19-26%的患者发展为临床形式的结核病。

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