亨廷頓病

亨廷頓舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病，其特徵是從中年開始的進行性認知障礙，不自主運動和運動協調。通過基因檢測確認診斷。治療主要是症狀性的。可以建議血親進行基因檢測。喬治亨廷頓是1872年第一個描述這種情況的人，他在檢查了長島居民的家族病例後。

亨廷頓病的患病率約為每10萬人中有10例，而且由於其發病較晚，10萬人中約有30人在其一生中有50％的風險。雖然大多數情況下這種疾病在35-40歲時表現出來，但其發病的年齡範圍相當廣泛：最早發病時間為3歲，最近發病時間為90歲。儘管最初認為該疾病的特徵在於100％的外顯率，但現在認為情況並非總是如此。在從父親遺傳了該疾病基因的人中，該疾病平均比舒適症早3年出現，其遺傳來自母親的病理基因。同時，在約80％從父親遺傳病理基因的患者中，該疾病表現出長達20年。在後代中早期表現出遺傳缺陷的現象稱為預期。

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亨廷頓氏病的原因是什麼？

亨廷頓病沒有招標偏好。顯示尾狀核萎縮，其中小神經元退化，神經遞質--γ-氨基丁酸（GABA）和物質P的水平降低。

編碼氨基酸谷氨酰胺的CAG DNA序列（半胱氨酸 - 丙氨酸 - 甘氨酸）數量增加（“擴增”）的突變基因負責亨廷頓病的發展。該基因的產物 - 大蛋白質門控 - 含有過量的聚谷氨酰胺殘基，通過未知機制導致疾病。CAG越重複，疾病越早出現，病程越重。從一代到一代，重複次數可能增加，隨著時間的推移會導致家族表型的惡化。

儘管在帕金森氏病的遺傳和生化變化相當大的興趣，對疾病基因的搜索沒有成功，直到20世紀70年代末。在這個時候，南希·韋克斯勒（N.韋克斯勒）和艾倫·托賓（A.托賓）主辦，遺傳性疾病的基礎，以討論對亨廷頓氏病基因的搜索策略主辦的研討會。大衛·豪斯曼（D.豪斯曼），大衛Botsteyn（D. Votstein）和雷·懷特（R.白色），誰參加了會議，建議最近開發的重組DNA技術可以實現這一目標的幫助。在準備項目的主要任務是為尋找一個大家族，其成員來自亨廷頓在許多代人患過此病 - 獲得DNA樣本。在1979年推出委內瑞拉和美國科學家組成的聯合項目，提供與亨廷頓氏病，誰住在湖Maracheybo（委內瑞拉）岸邊的大型家庭調查。1983年，基因亨廷頓氏病是在第4號染色體短臂的末端局部（Gusellaetal。，1983），而十年後發現，該基因的突變是增加三核苷酸的胞嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤（CAG）的重複次數（亨廷頓疾病協作研究組，1993年）。該科學小組開發的方法目前被認為是新基因定位克隆的標準。

雖然野生型基因具有10-28個CAG重複序列，但引起亨廷頓病的基因的突變形式具有從39個增加到超過100個CAG重複的延伸。鑑定三核苷酸重複序列的擴增使我們能夠解釋該疾病的許多臨床特徵。特別地，在發病年齡和具有重複三核苷酸的位點長度之間發現了反相關。父系遺傳的預期可以通過以下事實來解釋：在精子發生過程中男性經常發生重複次數的增加。對新突變的分析表明，當父母中的一方（通常是父親）有多次重複CAG高於28時，通常會出現這種突變; 在這種情況下，下一代的重複次數增加。現在已經確定，如果重複次數不超過28次，則可以代代相傳。如果重複次數從29到35，那麼亨廷頓病的症狀就不會出現，但是當轉移到後代時，該區域的長度可能會增加。如果重複次數為36至39，那麼在某些情況下（但不總是），疾病可以在臨床上表現出來（不完全外顯率），並且通過傳遞給後代，三核苷酸重複數量的增加是可能的。如果重複次數超過40次，則幾乎在所有情況下都會發生疾病，並且隨著轉移到後代，可以進一步擴大重複次數。重複次數增加的原因仍然未知。

亨廷頓病的病理形態學

亨廷頓病的特徵在於神經元主要在尾狀核和殼中死亡，在某種程度上也在大腦的皮層和其他結構中。亨廷頓病的大腦總重量不僅通過減少神經元的數量而減少，而是由於白質的減少。在大腦皮質中，V和VI層中的細胞受影響最大。微觀和宏觀退行性變化的嚴重程度（死亡時的年齡校正）與CAG重複的數量相關。對數百例亨廷頓舞蹈病例變化的詳細病理分析表明，紋狀體變性始於尾狀核的背內側部分和殼的背外側部分，然後沿腹側方向傳播。尾狀核和殼的不同神經元組不會受到相同程度的影響。紋狀體中插入的神經元保持相對完整，但一些投射神經元受到選擇性影響。在亨廷頓病的幼年形式中，紋狀體的病理變化更明顯且更常見，涉及大腦皮層，小腦，丘腦，蒼白球。

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亨廷頓病的神經化學變化

GABA。亨廷頓氏病患者腦部的神經化學研究顯示紋狀體中GABA濃度顯著降低。隨後的研究證實，亨廷頓氏病中GABA能神經元的數量減少，並且表明GABA的濃度不僅在紋狀體中減少，而且在其投射區域 - 蒼白球的外部和內部區域以及黑質中減少。在亨廷頓氏病的大腦中，使用受體結合和mRNA的原位雜交也發現了GABA受體的變化。尾狀核和殼中GABA受體的數量適度減少，但是黑質的網狀部分和蒼白球的外部部分可能增加。 ，由於去神經超敏反應。

乙酰膽鹼。乙酰膽鹼用作紋狀體中大的不可見的閏間神經元的神經遞質。在亨廷頓氏病患者的早期死後研究中，在紋狀體中檢測到膽鹼乙酰轉移酶（HAT）活性的降低，這可能表明膽鹼能神經元的喪失。然而，與GABA能神經元數量顯著減少相比，膽鹼能插入神經元保持相對完整。因此，與年齡平衡的對照相比，乙酰膽鹼酯酶陽性神經元的密度和紋狀體中HAT的活性實際上相對較高。

P物質P物質在其優先投射到蒼白球的內壁段和黑質通常還含有強啡肽和GABA許多平台鑽形紋狀體神經元中發現。P物質在紋狀體水平，並與降低亨廷頓氏病的黑質網狀的部分。在通過免疫組織化學研究末期揭示了含有物質R.在含有P物質和蒼白球，相對保護，與投射到黑質網狀部的神經元相比較的內段突出的神經元的早期階段的神經元的疾病群的顯著降低。

阿片肽。腦啡肽在間接通路的內側樣式投射GABAergic神經元中發現，投射到蒼白球的外部區段並在其自身上攜帶D2受體。使用免疫組織化學研究表明，在亨廷頓氏病的早期階段，含有腦啡肽的神經元會丟失到蒼白球的外部區域。顯然，這些細胞比含有P物質的細胞早死，並投射到蒼白球的內部區域。

兒茶酚胺。含有生物胺（多巴胺，血清素）與投射至紋狀體神經元，位於黑質緻密，和腹側被蓋核接縫。儘管去甲腎上腺素能投射到人體的紋狀體是最小的，血清素和多巴胺的水平在紋狀體（每克組織的轉化）是升高的，這表明對神經元的嚴重損失的在其自己的紋狀體背景這些傳入突起的安全性。黑質的多巴胺能神經元在亨廷頓氏病的經典和幼年形式中保持完整。

生長抑素/神經肽Y和一氧化氮合成酶。測量亨廷頓氏病中紋狀體中生長抑素和神經肽Y的水平顯示其與正常組織相比增加4-5倍。使用免疫組織化學研究，陳述了含有神經肽Y，生長抑素和一氧化氮合成酶的間質紋狀體神經元的絕對安全性。因此，這些神經元對病理過程具有抗性。

令人興奮的氨基酸。有人提出，亨廷頓舞蹈病中的選擇性細胞死亡與穀氨酸誘導的神經毒性作用有關。谷氨酸鹽，和喹啉酸水平（內源神經毒素，其是血清素激動劑的代謝的副產物並且是glugamatnyh retsptorov）在亨廷頓氏病具有略微改變的紋狀體，但使用MR最近的研究-光譜顯示了在體內谷氨酸的增加。負責喹啉酸在亨廷頓氏病，紋狀體的合成水平膠質酶相比增加與範數的大約5倍，而酶喹啉酸介導的降解的活性，僅20-50％在亨廷頓氏病增加。因此，可以增強亨廷頓氏病中的喹啉酸合成。

受體的研究的興奮性氨基酸（HAC）在亨廷頓氏病顯示出NMDA，AMPA，在紋狀體glugamatnyh紅藻氨酸鹽和代謝型受體和AMPA和紅藻氨酸受體在大腦皮質的數量的減少顯著。在疾病的晚期，亨廷頓氏NMDA受體在臨床前和早期階段實際上不存在了。在這些受體的數量顯著下降。

選擇性敏感。在亨廷頓舞蹈病中，某些類型的紋狀體細胞選擇性地死亡。平均鑽形神經元投射到蒼白球外節段和含有GABA和腦啡肽，死於該疾病的一個非常早的階段，以及含有GABA和P物質和黑質網狀部突出的神經元。含GABA和腦啡肽和突出到蒼白球外節的神經元丟失，則釋放所述結構，這反過來又導致抑制底丘腦核活性的。降低了丘腦底核的活動，顯然，可以解釋舞蹈病樣在亨廷頓氏病發生的運動。人們早就知道，子宮頸核的局灶性病變可能是舞蹈病的原因。含有GABA和P物質和投射到黑質網狀部分神經元缺失，很可能是在亨廷頓病中觀察到的原因動眼神經障礙。該路徑通常抑制了黑質網狀部的神經元，突出的上凸起四疊體，這反過來，調節掃視。在上面提到少年亨廷頓病路徑的形式，遭受更嚴重，此外，早期失去紋狀體投影到蒼白球的內部段。

由該基因編碼的亨廷頓蛋白，其突變導致亨廷頓氏病，在各種腦結構和其他組織中被檢測到。通常，亨廷頓蛋白主要存在於神經元的細胞質中。在大多數腦神經元中檢測到蛋白質，但是，正如最近的數據所示，其在基質中的含量高於在striosome神經元中，並且在投射神經元中高於插入的神經元。因此，神經元的選擇性敏感性與其中亨廷頓蛋白的含量相關，其通常在某些神經元群體中表現。

與亨廷頓氏病患者的大腦一樣，亨廷頓氏病基因的N末端片段轉基因小鼠的重複數量增加，亨廷頓蛋白在神經元的細胞核中形成緻密的聚集體。這些核內包涵體在紋狀體投射（但不是在插入的）神經元中形成。在轉基因小鼠中，包涵體在症狀發作前幾周形成。這些數據表明，亨廷頓蛋白含有增加數量的谷氨酰胺殘基，其中包含編碼三核苷酸重複序列，或其片段在細胞核中積累，因此，它所執行的細胞功能的控制可能受到影響。

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亨廷頓病的症狀

亨廷頓病患者出現第一個症狀的年齡很難準確確定，因為疾病逐漸顯現出來。人格和行為的改變，輕微的協調障礙可能在出現更明顯的症狀之前多年發生。到診斷確定時，大多數患者被發現有舞蹈動作，精細運動不協調，以及任意眼跳的產生減慢。隨著疾病的進展，組織其活動的能力受損，記憶力降低，言語變得困難，動眼神經損傷和協調運動的表現受損。儘管在疾病的早期階段，肌肉和姿勢沒有變化，但由於其進展，可能會出現肌張力障礙的姿勢，隨著時間的推移會變成主要的症狀。在後期階段，言語變得難以理解，吞嚥變得更加困難，走路變得不可能。亨廷頓氏病通常在15 - 20年內發展。在終末期，患者無助，需要不斷的護理。致命結果與原發病無直接關係，但與其並發症有關，例如肺炎。

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亨廷頓病的老年癡呆症

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ICD-10代碼

R02.2。亨廷頓病中的癡呆症（G10）。 

癡呆症是系統性退行性萎縮性過程的表現之一，伴有大腦紋狀體系統和其他鞘下核的原發病灶。由常染色體顯性遺傳

作為一項規則，本病表現在生命horeoformnymi giperkinezami（尤其是臉部，手臂，肩膀，步行），性格改變（煩躁不安，歇斯底里和精神分裂型人格異常），精神病性障礙（特別壓抑與憂愁，悲觀的，煩躁的第三或第四個十年;偏執的情緒）。

對診斷特別重要的是choreoform hyperkinesis，癡呆和遺傳負擔的組合。以下是針對此癡呆症的具體情況：

• 緩慢的進展（平均10-15歲）：在需要富有成效的心理工作（概念性思維，學習新事物）的情況下，討論自己的持久能力與明顯的智力不一致之間的分離;
• 嚴重的心理表現不規律，這是基於嚴重違反注意力和患者態度的不穩定性（“突然”思維，類似於運動過度）;
• 明顯侵犯高級皮質功能的非典型性;
• 癡呆症的增加與精神病的嚴重程度之間呈反比關係。

鑑於高比重精神病（偏執譫妄嫉妒迫害）和在疾病治療的臨床圖片焦慮障礙進行使用各種神經安定藥阻斷多巴胺能受體（吩噻嗪和丁酰苯的衍生物）或減少組織的多巴胺水平（利血平）。

氟哌啶醇（2-20毫克/天），tiaprid（100-600毫克/天）不超過3個月，硫利達嗪（最高100毫克/天），利血平（0.25-2毫克/天），抗驚厥氯硝西泮（1 ，5-6毫克/天）。這些藥物有助於減少運動過度，緩解情感緊張，補償人格障礙。

在醫院中，考慮到患者的主要綜合徵，年齡和一般狀況，進行精神障礙的治療。在門診治療中，治療原則是相同的（運動障礙的持續維持治療，定期更換藥物）。門診使用較低劑量的精神抑製藥。

輕度至中度癡呆的康復活動包括就業治療，心理治療和認知訓練。有必要與家人一起工作，照顧病人的心理支持。預防該疾病的主要方法是對患者的近親進行醫學和遺傳諮詢，並在決定是否分娩時轉診進行DNA分析。

預後通常是不利的。該病的病程是緩慢進展的，該疾病通常會在10 - 15年內導致死亡。

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亨廷頓氏病的診斷

診斷依據典型症狀，家族史和基因檢測數據進行。在疾病晚期，尾狀核頭部，MRI和CG的萎縮揭示了腦室的擴張。

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治療亨廷頓舞蹈病

亨廷頓氏病的治療是有症狀的。精神抑製藥可以部分抑制舞蹈病和焦慮（例如，氯丙嗪25-300毫克口服3次/天，氟哌啶醇5-45毫克口服2次/天）或利血平0.1毫克口服1次/天。劑量增加到最大耐受（直到出現副作用，如嗜睡，帕金森病;利血平，低血壓）。經驗性治療的目標是通過N-甲基-O-天冬氨酸受體減少谷氨酸能傳遞並支持線粒體中的能量產生。旨在增加大腦中GABA的治療無效。

基因檢測和諮詢很重要，因為疾病的症狀在育齡期結束時表現出來。具有積極家族史的人和對測試感興趣的人被送到專門的中心，考慮到所有的道德和心理後果。

亨廷頓氏病的對症治療

尚未開發出可以阻止亨廷頓舞蹈病進展的有效治療方法。反復進行各種藥物的試驗，但是不可能獲得任何顯著的效果。神經安定藥和其他多巴胺受體拮抗劑廣泛用於糾正亨廷頓氏病患者的精神障礙和不自主運動。非自主運動反映了多巴胺能和GABA能係統之間的不平衡。因此，抗精神病藥用於減少過量的多巴胺能活性。然而，這些藥物本身可以引起明顯的認知和錐體束外副作用。此外，除了患者出現精神病或喚醒的病例外，其有效性尚未得到證實。神經安定藥經常引起或加重吞嚥困難或其他運動障礙。新一代的神經安定藥，如利培酮，氯氮平和奧氮平，可能特別適用於治療亨廷頓氏病，因為它們在較小程度上引起錐體外系副作用，但可削弱偏執綜合徵或增加煩躁不安。

Tetrabenazine和利血平也削弱多巴胺能係統的活性，並且可以在疾病的早期階段減少不自主運動的嚴重性。然而，這些療法可能導致抑鬱症。由於疾病本身經常導致抑鬱，這種副作用顯著限制了利血平和丁苯那嗪的使用。在疾病的晚期，攜帶多巴胺受體的細胞死亡，因此多巴胺受體拮抗劑的功效減弱或喪失。

神經安定藥，抗抑鬱藥和抗焦慮藥用於治療亨廷頓病患者的精神病，抑鬱和易怒，但應僅在患者出現這些症狀期間開具處方。隨著疾病進展，可能在疾病的一個階段有用的藥物可能變得無效或甚至具有不利影響。

在患有亨廷頓氏病的患者中，測試了GABA受體激動劑，因為亨廷頓舞蹈病顯示紋狀體中GABA水平顯著降低，以及GABA受體在其投射區域中超敏反應。苯並二氮雜卓已證明在壓力和焦慮加劇了不自主運動和認知障礙的情況下是有效的。應該開具低劑量的這些藥物，以避免不良的鎮靜作用。在大多數患有亨廷頓舞蹈病的患者中，沒有一種藥物可以顯著改善生活質量。

隨著患有帕金森症症狀的亨廷頓氏病的早期發作，可以嘗試多巴胺能藥物，但它們的有效性是有限的。此外，左旋多巴可以引起或加強這些患者的肌陣攣。同時，巴氯芬可以降低一些亨廷頓病患者的僵硬度。

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亨廷頓舞蹈病的預防（神經保護）治療

雖然已知亨廷頓氏病的遺傳缺陷，但目前尚不清楚它是如何導致神經元選擇性變性的。據信，旨在減少氧化應激和興奮毒性作用的預防性治療可能能夠減緩或暫停疾病的進展。這種情況可能在某種程度上類似於肝細胞性變性，其中遺傳缺陷多年來一直未知，然而，旨在產生二次效應的預防性治療 - 銅的積累 - 導致了“治愈”。在這方面，亨廷頓病與由於興奮毒性作用引起的能量代謝紊亂和細胞死亡相關的假設引起了特別的關注。由於痛風的N末端片段的核內聚集，破壞細胞和代謝功能，疾病本身可導致細胞死亡。由於它們對興奮性毒性損傷的敏感性較高，因此該過程可以比其他組更大程度地影響某些神經元組。在這種情況下，用興奮性氨基酸受體拮抗劑進行預防性治療或預防自由基損傷的方法將能夠預防或延遲疾病的發作和進展。在肌萎縮側索硬化的實驗室模型中，已經顯示抗氧化劑和受體拮抗劑（HAC）可以減緩疾病的進展。類似的方法在亨廷頓舞蹈病中可能是有效的。目前，正在進行谷氨酸受體拮抗劑和增強線粒體電子傳遞鏈的複合物II功能的試劑的臨床試驗。

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