發生骨質疏鬆症和血管動脈硬化的病理生理學統一

在發達國家的死亡率結構中，主導作用屬於循環系統疾病。正確地說，基於動脈粥樣硬化的心血管疾病（動脈高血壓，缺血性心髒病，心肌梗塞）被稱為二十一世紀流行病。

據WHO，死亡人數將增加20萬人同時，在成年人群功能障礙和殘疾的主要原因之一是骨質疏鬆症（OP）在世界上心血管疾病每年造成超過17萬人，到2015年 - 世界上最常見和常發生的與年齡相關的骨病系統疾病。骨質疏鬆症是骨骼的多因素多基因疾病，是代謝性骨病最常見的形式。該疾病的特徵是骨量的損失，違反其microarchitectonics（小梁的破壞），降低的強度和斷裂的危險性高的。

據骨折，其中最嚴重的 - 股骨頸和半徑在前臂下三分之一的骨折， - 確定疾病的醫療和社會醫療意義，包括增加死亡率和相關顯著的經濟損失。骨質疏鬆症的特點在於這種疾病主要影響老年人和老年人。在骨質疏鬆症的發病率增加顯著，自從二十世紀後半期觀察，自然反映了正在發生的人口和人口老齡化的人口結構的變化發生在所有的工業國家。世界和歐洲最近進行的許多流行病學研究表明，心血管疾病與骨系統疾病之間存在正相關關係。同時，許多作者將骨質疏鬆症與動脈粥樣硬化的進展聯繫起來，包括血管壁的鈣化。在患有骨質疏鬆性骨折的女性中，主動脈和冠狀動脈的鈣化頻率增加，其嚴重程度與骨密度（BMD）的降低相關。

研究S. O. Song等人。根據電子束計算機斷層掃描發現脊柱和股骨近端骨密度下降和冠狀動脈鈣含量增加之間的關係。M.Naves等人 他們發現，在女性骨密度每峰值骨量的標準偏差絕經後骨質疏鬆下降與43％的總死亡率的風險，過早的心血管疾病死亡增加有關。其他研究也發現，患者BMD下降更經常觀察到脂質濃度增加血液開發出更嚴重的冠狀動脈粥樣硬化，中風和心臟發作顯著的風險增加。這些數據表明，同一患者的骨質疏鬆症，異位鈣化和動脈粥樣硬化的頻率增加具有共同的致病基礎。廣泛的實驗研究證實了心血管疾病和骨質疏鬆症通過同時影響血管和骨細胞的標誌物相關聯的概念。

候選令牌的作用是最近鑑定的蛋白質骨保護素（OPG），屬於家族腫瘤壞死因子受體的和屬於RANKL-RANK-OPG - 細胞因子系統。

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重塑骨骼和rankl-rank-opg-system的作用

骨質疏鬆症 - 這是基於與在骨融合骨再吸收增加和減少重塑骨病症的方法的疾病。兩個骨形成過程密切相關，並且是細胞相互作用的成骨細胞（OB）和破骨細胞從各種細胞系的成骨細胞前體（OC）始發的結果 - 間充質幹細胞的，破骨細胞 - 從單核細胞 - 巨噬細胞的骨髓細胞。成骨細胞 - 參與骨形成和骨基質細胞的礦化的單核細胞。成骨細胞發揮骨重建和其他骨細胞的代謝活性的調節的調節的基礎性作用。它們分泌多種生物活性物質通過該影響細胞成熟過程 - 破骨細胞的前身，將其轉化成能夠參與骨吸收，即骨吸收，僅在礦化骨作用而不改變骨的實際矩陣大的多核細胞.. 。

成熟和成骨細胞分化的影響親轉錄其中最重要的的過程中的各種特定因素的影響下進行是Cbfal蛋白（核心結合因子油;也稱為欠幅相關轉錄因子2; RUNX2）。小鼠Cbfal / RUNX2故障存在的骨形成過程中的顯著放緩，無法追踪成熟ON細胞。相反，重組動物Cbfal的給藥引起在細胞中的基因的表達neosteogennyh固有成骨細胞。顯著的作用，在分化進行Cbfal / RUNX2和成骨細胞的成熟也是在蛋白的調節參與骨蛋白質的合成許多基因的功能的能力明顯：（OPN）型膠原1，骨橋蛋白，骨鈣素和唾液蛋白。生長和功能能力關於影響作為旁分泌和/或調節核內轉錄過程的活性，OPN和骨鈣素的合成的自分泌因子。這些包括許多細胞生長因子，細胞因子調節劑，激素生物活性物質。假設激活和骨重塑的監管是成骨細胞和破骨細胞的相互作用的結果，已被證實在許多研究論文。在了解骨重塑的過程顯著進步與細胞因子RANKL-RANK-OPG系統的開放，它在破骨細胞的形成，分化和活性關鍵的作用來實現的。該系統的開口已經理解骨質疏鬆症的發病機制，調節破骨細胞形成和骨吸收，以及涉及在本地骨重塑其他進程的基石。主要由兩種細胞因子進行破骨細胞形成的調節：配體受體 - 在背景上允許作用的巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）的核因子-κB（RANKL），和OPG的活化劑。

RANKL - 由細胞的成骨細胞系產生的糖蛋白，激活的T淋巴細胞，屬於腫瘤壞死因子超家族的配體（TNF）是主要刺激破骨細胞成熟。涉及RANKL-RANK-OPG-系統間相互作用的分子基礎上，可以表示如下：RANKL，表達成骨細胞的表面上時，它與位於細胞膜上的RANK受體相關 - 前體行，並誘導差分tsirovki和破骨細胞的活化過程。同時，骨髓幹細胞和OB釋放M-CSF。破骨細胞的前體 - 本多肽生長因子，其高親和性跨膜受體（C-FMS）進行交互，通過刺激細胞增殖和分化的活化細胞內酪氨酸激酶。M-CSF的增殖活性在暴露於ON甲狀旁腺激素，維生素D3，白介素1（IL-1），TNF，相反，雌激素和OPG的影響下降低顯著增加。雌激素與細胞內受體相互作用ON，增加細胞的增殖和功能活性，同時降低破骨細胞的功能，刺激成骨細胞生產的OPG。OPG - 對RANKL可溶性受體，合成和成骨細胞和基質細胞，血管內皮細胞和B-淋巴細胞釋放。OPG作為內源性受體陷阱RANKL，阻斷與它自己的受體的相互作用（RANK），並因此抑制成熟多核破骨細胞的細胞的形成，破壞破骨細胞形成的過程中，降低骨再吸收的活性。由OB細胞合成並釋放的RANKL是OK的發展和功能所需的特定因子。RANKL與嗜相互作用於此RANK細胞膜上的受體 - 前身行（對於破骨細胞和單核細胞/巨噬細胞共同的前體），從而導致細胞內級聯的基因組的反式結構。RANK作用於核因子kappa B（NF-KB）通過激活TRAF6偶聯受體蛋白質和translokiruet NF-kB的從細胞質至細胞核。

激活的NF-kB的積累增加了NFATcl蛋白的表達，NFATcl蛋白是觸發形成破骨細胞生成過程的細胞內基因轉錄的特異性觸發因子。分化的破骨細胞在骨表面上佔據確定的位置，並形成專門的細胞骨架，使其能夠形成獨立的吸收腔，破骨細胞和骨之間的微環境。變成由細胞形成的空腔的OK膜形成多個褶皺，獲得波紋外觀，這大大增加了再吸收表面。所產生的吸收腔的微環境通過將質子電力泵入其中而酸化。通過碳酸酐酶II的參與，通過HCO3 / Cl離子交換穿過細胞的抗吸收膜維持細胞內pH值OK。離子化的氯通過波紋狀吸收膜的陰離子通道滲透到吸收的微腔中，結果空腔中的pH值達到4.2-4.5的值。酸性環境提供了動員骨礦物質相條件，並生成最佳條件骨與組織蛋白酶K酶合成並釋放到口腔吸收“酸性小泡”有機基質的降解行。增加RANKL表達直接導致骨吸收的激活和骨骼的BMD降低。在第一天結束時引入重組RANKL導致高鈣血症的發展，並且在第三天結束時 - 骨質量顯著減少並且MIC降低。RANKL和OPG之間的平衡實際上決定了骨再吸收的量和BMD的變化程度。在動物實驗中，發現OPG在小鼠中表達增加導致骨量增加，石骨症並且特徵在於破骨細胞數量和活性的降低。相反，當您關閉OPG基因觀察骨密度減少，成熟，多核破骨細胞，骨量丟失和自發椎體骨折的發生數量顯著上升。

在該週期間以4mg / kg /天的劑量對小鼠皮下施用重組OPG以恢復MIC。大鼠在阻塞的病理過程RANKL功能的初始階段9天施用OPG（2,5-和10mg / kg /天）的佐劑性關節炎模型和抑制骨量和軟骨的損失。所進行的實驗表明，OPG功能基本上在於減少或顯著“關閉”由RANKL引起的影響。現在已經很明顯，維持RANKL和OPG之間的關係是保持再吸收和骨形成之間平衡的重要條件。這兩個過程的共軛，骨組織中RANKL和OPG的相對濃度決定了骨量和骨強度的主要決定因素。自從發現RANKL-RAMK-OPG系統作為破骨細胞形成和分化的最終途徑之後，許多研究人員已經證實了這種骨質疏鬆症發病機制的細胞 - 分子機制的主導作用。

Rankl-rank-opg-cytokine系統在血管舒張過程中的作用

在許多實驗和臨床觀察中證實了骨質疏鬆症和動脈粥樣硬化存在共同致病基礎的假設，骨質疏鬆症發展機制與血管鈣化之間存在某種相似性。已經證明骨和血管組織在細胞和分子水平上具有許多相同的性質。骨組織和骨髓含有內皮細胞，前成骨細胞和破骨細胞 - 單核細胞的衍生物，所有這些也都是血管壁細胞群的正常成分。在動脈粥樣硬化過程的條件下，骨組織和動脈血管壁均含有OPN，骨鈣蛋白，形態發生骨蛋白，基質Gla蛋白，I型膠原和基質囊泡。在動脈粥樣硬化和OP的發病機制中，涉及具有分化成巨噬細胞的單核細胞，其具有在血管壁內的泡沫狀細胞質和在骨組織中的破骨細胞。在血管壁中存在根據骨OM形成階段分化為成骨細胞的細胞元素，從而產生骨的礦物成分。

從根本上重要的事實是，RANKL-RANK-OPG - 細胞因子系統，啟動osteoblasto-破骨細胞和骨，包括成骨細胞的誘導分化和行，和血管壁的礦化過程。在這個系統的組成部分中，OPG直接表明了骨質疏鬆症與動脈粥樣硬化之間的關係，吸引了研究人員的最大關注。已知的是，OPG表達不僅對心血管系統的細胞中的骨組織的細胞，但：動脈和靜脈，血管內皮細胞的平滑肌細胞心肌細胞。OPG是血管kaltsfikatsii的調製器，其被證實在實驗工作Mogopu S。等，執行在完整小鼠和動物與受損的/不存在基因表達的提供OPG。據發現，在能力受損的小鼠合成OPG（OPG - / - ），而相比之下，動物的對照組觀察到的活化處理動脈鈣化結合骨質疏鬆症和多發性骨折的發展。相反，對合成它的基因的OPG表達不足的動物的施用促進了骨吸收和血管鈣化的抑制。

炎症在動脈粥樣硬化的所有階段中起關鍵作用，伴有炎症的標誌物的血漿濃度的大幅增加 - 細胞因子（白細胞介素1，A-TNF），這反過來，誘發骨吸收。根據動脈粥樣硬化表達炎性性質和釋放到血流中和周圍的組織OPG內皮細胞和血管壁的平滑肌細胞的這些促炎因子的影響下進行。相比之下，基質細胞，內皮細胞和血管平滑肌組織不反應合成增加和OPG的釋放改變的維生素D3或甲狀旁腺激素（PTH）在血漿中的內容。OPG防止維生素D3由於在血管異位鈣化，同時增加其用作血管礦化的抑製劑的OPN內容基本非膠原骨基質蛋白，並作為觸發的合成和釋放的內皮細胞和平滑肌細胞OPG。OPN，抑制羥基磷灰石基質的形成（體外）和血管鈣化（體內），在足夠高的濃度被合成和由平滑肌細胞，血管壁和內膜媒體的巨噬細胞釋放。OPN的合成在具有主要的血管壁礦化的地方進行，並由促炎和成骨因子調節。連同auZ整合素通過內皮細胞動脈粥樣硬化的字段合成的，OPN確定OPG的NF-kB的依賴性作用以保持血管內皮細胞的完整性。因此，增加在心血管疾病中觀察到的血漿和血管組織OPG濃度，可以是內皮細胞的炎症標記物的影響下的活動的結果，並且通過OPN / avb3-HHTerpnHOBoro機制的影響。

在動脈壁和OC的巨噬細胞的NF-κB的活化也是聯骨質疏鬆症和動脈粥樣硬化的重要機制之一。增加NF-kB的活性暴露於由激活的T細胞在血管的內膜釋放，從而增加主要由血管內皮細胞絲氨酸/蘇氨酸的激酶活性（Akt的，蛋白激酶B），該函數的一個重要因子，細胞因子的結果。

發現由於蛋白激酶B活性的增加，觀察到eNOS的刺激以及參與內皮細胞完整性機制的一氧化氮（NO）合成的增加。像OPG一樣，內皮細胞合成和釋放RANKL受炎症細胞因子影響，但不能暴露於能夠增加OB或基質細胞中RANKL濃度的維生素D3或PTH。

在動脈和靜脈血管增加RANKL濃度作為在OPG表達過程轉化生長因子（TGF-PJ）的抑制效果的結果進行的，該專利的內容被這一因素的影響下顯著地減少對RANKL的骨和血管內容多向衝擊：骨TGF -pj促進OPG ON的表達，其結果，OPG，結合RANKL，降低了它的濃度和破骨細胞形成的活性。血管壁TGF-PJ增加RANKL / OPG的比率，因此，RANKL內容通過與在內皮細胞中通過細胞內信號傳導系統的膜表面及其受體RANK相互作用，刺激骨生成血管細胞激活鈣化過程，增殖和細胞遷移，重構矩陣。基於骨重塑的骨質疏鬆症，重刑和aterosklerozirovaniya過程中的細胞和分子機制的現代理念的全新概念的結果，闡明了細胞因子RANKL-RANK-OPG系統在這些疾病實施的主導作用，這是新一代藥物的合成 - 狄諾塞麥。狄諾塞麥（的Prolia; Amgen公司團） - 與RANKL高親和力特異性人單克隆抗體，阻止該蛋白的功能。許多實驗室和臨床研究表明，狄諾塞麥，表現出對降低RANKL的活動能力強，顯著阻礙和削弱骨吸收的程度。目前，狄諾塞麥作為第一線，與二膦酸鹽沿著患者的全身骨質疏鬆症預防骨折。同時，S. Helas等人 建立了denosumab對RANKL實現血管鈣化過程的抑製作用。因此，這些發現開闢新的機會，減緩骨質疏鬆症和動脈粥樣硬化的血管，預防骨質疏鬆症的心血管並發症，健康和患者生命的進展。

S. Sagalovsky，Richter。病理生理統一的發展骨質疏鬆症和血管動脈硬化//國際醫學雜誌 - №4 - 2012