多发性内分泌肿瘤综合征 I 型

多发性内分泌肿瘤综合征（MEN I型，又称多发性内分泌腺瘤病I型，Wermer综合征）是一种遗传性疾病，其特征是甲状旁腺、胰腺和垂体出现肿瘤。临床表现为寄生虫增多和无症状性高钙血症。为了确定该疾病的携带者，需要对患者的基因组进行研究。

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原因 I 型 MEN 综合征

MEN I 最有可能是由肿瘤抑制基因突变引起的。该基因编码调节细胞增殖的蛋白质menin。

约40%的MEN I病例涉及三个腺体的肿瘤——甲状旁腺、胰腺和脑垂体。几乎所有下述肿瘤和症状的组合都有可能出现。携带MEN I基因突变的患者和患有MEN I肿瘤的患者未来均有罹患肿瘤的风险。该疾病的发病年龄从4岁到81岁不等，但女性发病高峰在20多岁，男性在30多岁。女性发病率是男性的两倍。

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症狀 I 型 MEN 综合征

该疾病的临床表现取决于受影响的腺体元素。

形式

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甲状旁腺

90% 的病例存在甲状旁腺功能亢进症。最常见的表现是无症状性高钙血症：约 25% 的患者患有肾结石或肾小管髓质结石。与散发性甲状旁腺功能亢进症相比，弥漫性增生或多发性腺瘤比单发性腺瘤更常见。

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胰腺

30%-74%的本综合征患者可观察到胰岛肿瘤。肿瘤通常呈多中心性，弥漫性增生或多发性腺瘤较为常见。30%的病例中，胰岛肿瘤为恶性肿瘤，且有转移倾向。由I型多发性内分泌内分泌综合征（MEN）引起的胰岛恶性肿瘤，良性肿瘤多于偶然发现的胰岛恶性肿瘤。

胰岛肿瘤中约40%源自P细胞，为胰岛素分泌肿瘤，其特征为持续性低血糖。细胞性肿瘤在40岁以下患者中更为常见。其余60%为细胞外成分，多见于40岁以上人群。细胞外肿瘤恶性程度更高。

大多数胰岛肿瘤会分泌胰多肽，其临床意义尚不清楚。胃泌素由肿瘤分泌至细胞外（MEN I 患者胃泌素分泌增加，其来源为十二指肠）。胃泌素分泌增加会导致胃酸增多，从而抑制胰腺脂肪酶，引起腹泻和脂肪泻。胃泌素分泌增加还会导致超过 50% 的 MEN I 综合征患者出现消化性溃疡。溃疡通常多发且位置不典型，常见于严重出血和溃疡穿孔。消化性溃疡可能无法治愈且并发症多发）。在 Zollinger-Ellison 综合征患者中，20%-60% 患有 MEN I 综合征。

细胞外肿瘤可能出现严重的分泌性腹泻，并导致体液和电解质缺失。这种综合征被称为水样便、低钾血症和胃酸缺乏综合征（水样便、低钾血症和胃酸缺乏综合征；胰性霍乱），其病因已被归因于血管活性肠肽，但也可能涉及其他激素或促泌剂（包括前列腺素）。细胞外肿瘤偶尔会出现胰高血糖素、生长抑素、嗜铬粒蛋白或降钙素分泌增加，促肾上腺皮质激素（ACTH）异位分泌（导致库欣综合征），以及生长激素释放激素分泌过多（导致肢端肥大症）。

垂体

15% 至 42% 的多发性内分泌疾病 (MEN) I 综合征患者会罹患垂体肿瘤。其中 25% 至 90% 为催乳素瘤。约 25% 的垂体肿瘤会分泌生长激素或生长激素和催乳素。患者会患有肢端肥大症，其临床表现与散发性肢端肥大症难以区分。约 3% 的肿瘤会分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)，导致库欣综合征。其余肿瘤则无功能。肿瘤局部扩散可能导致视力障碍、头痛和垂体功能减退。

其他症状

MEN I 综合征患者偶尔可出现甲状腺和肾上腺的腺瘤和腺瘤样增生。因此，激素分泌很少受损，且此类异常的重要性尚不明确。类癌瘤，尤其是起源于胚胎前肠的类癌瘤，罕见。也可能出现多发性皮下和内脏脂肪瘤。

診斷 I 型 MEN 综合征

为了诊断这种疾病，需要进行激素血液测试和各种类型的检查。

患有甲状旁腺、胰腺和垂体肿瘤的患者，尤其是有内分泌疾病家族史的患者，应接受其他MEN I肿瘤的临床评估。评估内容包括：询问消化性溃疡病、腹泻、肾结石、低血糖和垂体功能低下的症状；检查是否存在畸形、女性溢乳症以及肢端肥大症和皮下脂肪瘤的体征；以及测量血清钙、单纯性甲状旁腺激素 (PTH)、胃泌素和催乳素。

如果筛查结果提示存在与MEN I综合征相关的内分泌异常，则应进行额外的实验室或放射学检查。胰腺肿瘤细胞的胰岛素分泌可通过检测空腹低血糖症和血浆胰岛素水平升高来诊断。

胰腺和十二指肠细胞外分泌胃泌素的肿瘤的诊断依据是基础血浆胃泌素水平升高、钙输入后胃泌素水平升高以及促胰液素输入后胃泌素水平反常升高。基础胰多肽或胃泌素水平升高，或这些激素对标准膳食反应过度，可能是胰腺受累的早期征象。CT或MRI检查可能有助于肿瘤定位。由于这些肿瘤通常较小且难以定位，应使用其他影像学检查（例如，生长抑素闪烁显像、内镜超声、术中超声）。

肢端肥大症的诊断依据是生长激素水平升高（无法通过葡萄糖治疗抑制）和血浆胰岛素样生长因子 1 水平升高。

对于患有两种或两种以上与 MEN I 综合征相关的内分泌疾病且彼此无亲缘关系的患者（指示病例），MEN I 综合征基因的直接 DNA 测序可在 80% 至 90% 的病例中识别出特征性突变。如果检测到指示病例，建议其一级亲属接受基因或临床检测。对于临床检测结果呈阳性的一级亲属，需要每年进行临床检测。症状轻微、未接受基因检测或指示病例检测未发现特征性突变的个体，应每年进行检测。

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治療 I 型 MEN 综合征

甲状旁腺和垂体病变的治疗主要依靠手术。胰岛肿瘤的治疗更为困难，因为病变通常较小且难以定位，且病变通常有多个病灶。如果无法找到单个肿瘤，可能需要进行全胰腺切除术以充分控制胰岛素休克。二氮嗪可作为低血糖症的辅助治疗；链脲佐菌素和其他细胞毒药物可通过减轻肿瘤负荷来改善肿瘤症状。

分泌胃泌素的细胞外肿瘤的治疗较为复杂。必须尝试定位并切除肿瘤。如果无法定位，质子泵抑制剂通常可以缓解溃疡病程。由于这些药物的普及，需要进行胃切除术的情况极为罕见。

奥曲肽是一种生长抑素类似物，可以阻断非胃泌素分泌型胰腺肿瘤的激素分泌，且耐受性良好，尤其是以长效制剂每4周给药一次时。转移性胰腺肿瘤的姑息治疗包括肝动脉栓塞和干扰素α（与奥曲肽联合使用）。