睾丸对激素分泌的调节

睾丸的重要生理作用解释了其功能排序的复杂性。垂体前叶的三种激素对睾丸有直接影响：促卵泡激素、黄体生成素和催乳素。如前所述，促黄体生成素和促卵泡激素是由两个多肽亚基组成的糖蛋白，这两种激素（以及促甲状腺激素）的α亚基相同，分子的生物学特性由β亚基决定，β亚基与任何动物物种的α亚基结合后获得活性。催乳素仅包含一条多肽链。促黄体生成素和促卵泡激素的合成和分泌又受下丘脑因子——促性腺激素释放激素（或卢利贝林）的控制，这是一种十肽，由垂体门脉中的下丘脑细胞核产生。有证据表明单胺能系统和前列腺素（E系列）参与调节卢利贝林的产生。

通过与垂体细胞表面的特定受体结合，卢利贝林激活腺苷酸环化酶。在钙离子的参与下，这导致细胞内cAMP含量增加。目前尚不清楚垂体促黄体生成素分泌的脉动性是否由下丘脑的影响所致。

黄体生成素释放激素（LH-releasehormone，LH）刺激促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FH）的分泌。两者的比例取决于垂体分泌这些激素的条件。因此，一方面，静脉注射LH-releasehormone会导致血液中黄体生成素水平显著升高，但不会导致促卵泡激素水平升高。另一方面，长期输注LH-releasehormone会导致血液中两种促性腺激素含量升高。LH-releasehormone对垂体的作用显然受到其他因素（包括性类固醇）的调节。LH-releasehormone主要控制垂体对此类模型效应的敏感性，它不仅是刺激促性腺激素分泌所必需的，也是维持促性腺激素分泌在相对较低的（基础）水平所必需的。如上所述，催乳素的分泌受其他机制的调节。除了TRH的刺激作用外，垂体催乳素细胞还会受到下丘脑多巴胺的抑制作用，而多巴胺会同时激活促性腺激素的分泌。然而，血清素会增加催乳素的分泌。

黄体生成素刺激睾丸间质细胞合成和分泌性类固醇，并促进这些细胞的分化和成熟。促卵泡激素可能通过诱导细胞膜上黄体生成素受体的出现来增强其对黄体生成素的反应性。虽然促卵泡激素传统上被认为是一种调节精子发生的激素，但如果不与其他调节因子相互作用，它就无法启动或维持这一过程，而这一过程需要促卵泡激素、黄体生成素和睾酮的共同作用。黄体生成素和促卵泡激素分别与睾丸间质细胞和塞托利细胞膜上的特定受体相互作用，并通过激活腺苷酸环化酶增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量，从而激活各种细胞蛋白的磷酸化。催乳素对睾丸的影响研究较少。高浓度的激素会减缓精子发生和类固醇生成，尽管正常剂量的激素可能是精子发生所必需的。

在不同水平关闭的反馈回路对于睾丸功能的调节也至关重要。因此，睾酮会抑制 OH 的分泌。显然，这种负反馈回路仅由游离睾酮介导，而不由血清中与性激素结合球蛋白结合的睾酮介导。睾酮抑制黄体生成素分泌的机制相当复杂。它还可能涉及睾酮在细胞内转化为 DHT 或雌二醇。已知外源性雌二醇抑制黄体生成素分泌的剂量比睾酮或 DHT 小得多。然而，由于外源性 DHT 仍然具有这种作用并且未被芳香化，因此后者显然不是雄激素抑制黄体生成素分泌的必要条件。此外，在雌二醇和睾酮及 DHT 的影响下，促黄体激素脉冲分泌变化的本质是不同的，这可能表明这些类固醇的作用机制存在差异。

至于促卵泡激素，大剂量的雄激素能够抑制这种垂体激素的分泌，尽管生理浓度的睾酮和双氢睾酮 (DHT) 不会产生这种效果。同时，雌激素对促卵泡激素分泌的抑制作用甚至比促黄体生成素更强。目前已证实，输精管细胞会产生一种分子量为 15,000-30,000 道尔顿的多肽，这种多肽能够特异性地抑制促卵泡激素的分泌，并改变分泌促卵泡激素 (FSH) 的垂体细胞对卢利贝林 (luliberin) 的敏感性。这种多肽，其来源显然是塞托利细胞，被称为抑制素。

睾丸与其功能调节中枢之间的反馈在下丘脑水平也处于关闭状态。下丘脑组织含有睾酮、双氢睾酮 (DHT) 和雌二醇受体，这些受体与这些类固醇具有高亲和力结合。下丘脑还含有将睾酮转化为双氢睾酮 (DHT) 和雌二醇的酶（5α-还原酶和芳香化酶）。有证据表明，促性腺激素与产生卢利贝林 (luliberin) 的下丘脑中枢之间存在短反馈回路。下丘脑本身也存在超短反馈回路，据此卢利贝林会抑制自身的分泌。所有这些反馈回路都可能激活肽酶，从而使卢利贝林失活。

性类固醇和促性腺激素是正常精子发生所必需的。睾酮作用于精原细胞，刺激初级精母细胞减数分裂，从而启动这一过程，最终形成次级精母细胞和幼年精子细胞。精子细胞成熟为精子是在促卵泡激素的控制下进行的。目前尚不清楚促卵泡激素是否是维持已经开始的精子发生的必要条件。对于垂体功能不全（垂体切除术）的成年人，在促黄体生成素和促卵泡激素替代疗法的作用下恢复精子发生后，仅通过注射促黄体生成素（以人绒毛膜促性腺激素的形式）即可维持精子的生成。尽管血清中几乎完全没有促卵泡激素，但这种情况仍然会发生。这些数据使我们假设促卵泡激素不是精子发生的主要调节器。这种激素的作用之一是诱导一种蛋白质的合成，这种蛋白质可以特异性地结合睾酮和 DHT，但也能与雌激素相互作用，尽管亲和力较低。这种雄激素结合蛋白由塞托利细胞产生。动物实验表明，它可能是产生高局部睾酮浓度的一种方式，而睾酮是正常精子发生所必需的。来自人类睾丸的雄激素结合蛋白的性质类似于血清中的性激素结合球蛋白 (SHBG)。促黄体生成素在调节精子发生中的主要作用是刺激间质细胞的类固醇生成。间质细胞分泌的睾酮与促卵泡激素一起，确保塞托利细胞产生雄激素结合蛋白。此外，如前所述，睾酮直接影响精子细胞，而这种作用在这种蛋白质的存在下会得到促进。

胎儿睾丸的功能状态受其他机制调节。胚胎期睾丸间质细胞发育的主要作用并非来自胎儿的垂体促性腺激素，而是来自胎盘产生的绒毛膜促性腺激素。睾丸在此期间分泌的睾酮对于确定体细胞性别至关重要。出生后，胎盘激素对睾丸的刺激作用停止，新生儿血液中的睾酮水平急剧下降。然而，男孩出生后，垂体促黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 的分泌迅速增加，并且在出生后第二周，血清中的睾酮浓度就已经升高。出生后第一个月，睾酮浓度达到最大值（54-460 ng%）。到 6 个月大时，促性腺激素水平逐渐下降，直到青春期，其水平与女孩一样低。 T 水平也会下降，青春期前水平约为 5 ng%。此时，下丘脑-垂体-睾丸轴的整体活性非常低，促性腺激素的分泌受到极低剂量的外源性雌激素的抑制，这种现象在成年男性中没有观察到。睾丸对外源性人绒毛膜促性腺激素的反应得以保留。睾丸的形态变化发生在大约六岁时。曲细精管壁的内壁细胞发生分化，出现管腔。这些变化伴随着血液中促卵泡激素和黄体生成素水平的轻微升高。睾酮水平保持在低位。在 6 至 10 岁之间，细胞分化继续，小管直径增加。因此，睾丸的尺寸略有增大，这是青春期即将到来的第一个可见迹象。如果青春期前期性类固醇的分泌没有变化，那么此时肾上腺皮质会产生更多的雄激素（肾上腺功能初现），这可能参与青春期诱导机制。青春期的特点是躯体和性过程的突然变化：身体生长和骨骼成熟加速，第二性征出现。男孩成长为男人，性功能及其调控也随之发生相应的重塑。

青春期分为 5 个阶段：

• I——青春期前，睾丸纵径未达到2.4厘米；
• II - 睾丸早期增大（最大直径可达 3.2 厘米），有时阴茎根部毛发稀疏生长；
• III级 - 睾丸纵径超过3.3厘米，阴毛明显生长，阴茎尺寸开始增大，腋窝区域可能长出毛发，并出现男性乳房发育症;
• IV-阴毛浓密，腋毛适中；
• V——第二性征完全发育。

睾丸开始增大后，青春期变化会持续3-4年。其性质受遗传、社会因素以及各种疾病和药物的影响。通常，青春期变化（第二阶段）要到10岁才会出现。这与骨龄有关，青春期开始时的骨龄约为11.5岁。

青春期与中枢神经系统和下丘脑对雄激素敏感性的变化有关。已经注意到，在青春期前，中枢神经系统对性类固醇的抑制作用非常敏感。青春期发生在通过负反馈机制对雄激素作用的敏感性阈值有所提高的时期。结果，下丘脑产生卢利贝林，垂体分泌促性腺激素，睾丸合成类固醇增加，所有这些都导致曲细精管成熟。随着垂体和下丘脑对雄激素的敏感性下降，垂体促性腺激素对下丘脑卢利贝林的反应增强。这种增加主要与促黄体激素的分泌有关，而不是促卵泡激素。后者的水平在阴毛出现时大约翻倍。由于促卵泡激素会增加黄体生成素受体的数量，从而确保睾酮能够对黄体生成素水平的升高作出反应。从10岁开始，促卵泡激素的分泌进一步增加，同时伴随小管上皮细胞数量的快速增加和分化。12岁之前，黄体生成素水平的增长速度略慢，之后迅速增加，睾丸中出现成熟的间质细胞。随着精子发生的活跃，小管继续成熟。成年男性血清中促卵泡激素的浓度在15岁时达到峰值，而黄体生成素的浓度在17岁时达到峰值。

男孩从大约10岁开始，血清睾酮水平就会显著升高。该激素的峰值浓度出现在16岁。青春期睾酮水平的下降反过来又导致血清中游离睾酮水平的升高。因此，即使在睾酮水平较低的情况下，生殖器官的生长速度也会发生变化；在睾酮浓度略有升高的背景下，声音会发生变化，腋毛会生长，面部毛发的生长在相当高的水平（“成人”）就已经很明显了。前列腺增大与遗精的出现有关。性欲也会同时增强。在青春期中期，除了血清中促黄体生成素的含量逐渐增加以及脑垂体对卢利贝林的敏感性增加之外，还会记录到与夜间睡眠相关的促黄体生成素分泌的特征性增加。这是在夜间睾酮水平相应增加及其脉冲式分泌的背景下发生的。

众所周知，在青春期，由于性类固醇和其他激素（STH、甲状腺素等）的协同作用，新陈代谢、形态发生和生理功能会发生多种多样的转变。

睾丸的生精和类固醇生成功能在40-50岁左右维持在大致相同的水平。这表现为睾酮的稳定生成和黄体生成素的脉动性分泌。然而，在此期间，睾丸的血管变化逐渐增加，导致曲细精管局部萎缩。从50岁左右开始，男性性腺的功能开始缓慢减退。小管的退行性病变数量增加，其中的生殖细胞数量减少，但许多小管仍继续进行活跃的生精功能。睾丸可以缩小并变得更软，成熟的睾丸间质细胞的数量增加。在40岁以上的男性中，血清中的黄体生成素和促卵泡激素水平显着增加，而睾酮的生成率及其游离形式的含量则下降。然而，由于 SGLB 结合能力增加和激素代谢清除减慢，总体睾酮水平几十年来保持不变。与此同时，睾酮加速转化为雌激素，血清中的总含量增加，尽管游离雌二醇水平也降低。在睾丸组织和从睾丸组织流出的血液中，睾酮生物合成的所有中间产物的量都会减少，从孕烯醇酮开始。由于在老年人和老年时期，胆固醇的量无法限制类固醇生成，因此人们认为将胆固醇转化为孕烯醇酮的线粒体过程被破坏了。还应该注意的是，在老年时，血浆中的促黄体激素水平虽然升高，但这种增加显然不足以抵消睾酮含量的下降，这可能表明调节性腺功能的下丘脑或垂体中枢发生了变化。随着年龄的增长，睾丸功能会缓慢衰退，这引发了人们对内分泌变化是否是导致男性更年期的原因这一问题的思考。

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