蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂是一类结构异质的抗病毒药物，与逆转录酶抑制剂不同，它在 HIV 复制的最后阶段发挥作用。

病毒蛋白酶在病毒体复制阶段被激活。天冬氨酸蛋白酶就像剪刀一样，将蛋白质条带剪成成熟的病毒颗粒，然后从受感染的HIV复制细胞中释放出来。蛋白酶抑制剂与该酶的活性位点结合，阻止形成能够感染其他细胞的成熟病毒颗粒。

这类抗逆转录病毒药物目前被认为是对抗艾滋病毒感染最有效的药物。使用这些药物治疗可使感染的替代标志物呈正相关（增加CO4+细胞数量，降低血液中病毒浓度，即病毒载量）。此外，使用这些药物还能为患者带来临床益处，例如降低死亡率和确定艾滋病诊断的临床症状的发生率。蛋白酶抑制剂在淋巴细胞和单核细胞中均表现出抗病毒活性。它们的优势在于能够对抗齐多夫定耐药的HIV分离株。与核苷类似物不同，蛋白酶抑制剂的抗病毒作用不需要细胞内代谢，因此它们在慢性感染细胞中能够长期发挥作用。

目前，世界范围内临床上使用的HIV蛋白酶抑制剂有4种：沙奎那韦（Invirase）、茚地那韦（Crixivan）、奈非那韦（Viracept）、利托那韦（Norvir）。

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沙奎那韦

沙奎那韦（Invirase；霍夫曼罗氏公司）是第一个被批准用于治疗艾滋病毒感染的蛋白酶抑制剂，也是其中最有效的一种，它可以抑制体外合体形成并改善抗原树突状细胞的功能，这表明该药物可以恢复免疫状态。

沙奎那韦经细胞色素P450酶系统代谢。该系统酶的诱导剂以及利福平会抑制其活性。沙奎那韦与齐多夫定（AZT）、扎西他滨（ddC）以及拉米夫定和司他夫定联合使用时表现出显著的抗病毒活性。无论患者是初治患者还是已接受核苷类似物治疗的患者，沙奎那韦均有效且耐受性良好。已证实沙奎那韦、齐多夫定和扎西他滨的联合用药在体外具有协同作用，可降低对每种药物的耐药性。

一项关于该蛋白酶抑制剂疗效的研究纳入了97名接受三联疗法（瑞妥韦200毫克，每日3次，扎西他滨750毫克，每日3次，沙奎那韦600毫克，每日3次）的患者。结果表明，三联疗法的疗效优于单药和双药疗法。同时，研究还观察到CD4细胞数量增加、病毒载量显著下降，且未出现明显的毒性反应。需要注意的是，与瑞妥韦不同，蛋白酶抑制剂以及大多数其他逆转录酶抑制剂难以穿透血脑屏障，因此瑞妥韦的处方是强制性的。

以 Fortovase 为品牌生产的沙奎那韦凝胶剂 (SYC) 具有比固体剂型 (HGC) 更高的生物利用度。其用法为：每日三次，每次 1200 毫克；或每日两次，每次 1600 毫克；利托那韦 400 毫克，每日两次。沙奎那韦/利托那韦组合（400 毫克/400 毫克）联合使用，给药方便，每日两次，推荐用于一线治疗。特殊研究表明，使用 Retrovir、Epivir 和 Fortovase 时，病毒载量下降速度显著快于使用 Crixivan。

1999年，Fortovase 建立了新的给药方案。新的治疗方案是将蛋白酶抑制剂 Fortovase（沙奎那韦）每日一次与最低剂量的利托那韦（另一种蛋白酶抑制剂）联合使用，以使沙奎那韦在24小时给药间隔内保持治疗浓度。Fortovase 的给药剂量为每日1600毫克 + 利托那韦每日100毫克。

根据AV Kravchenko等人2002年的报道，抗逆转录病毒药物Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx对HIV感染者进行24周的联合治疗，取得了显著疗效：HIV RNA水平下降了2.01 log/l，63%的患者低于检测系统检测水平（400拷贝/毫升），CD4淋巴细胞计数中位数增加了220个细胞/1 mm%，免疫调节系数（CD4/8比率）显著提高。作者表明，在6个月的治疗方案中使用最低日剂量的增强型HIV蛋白酶抑制剂（Fortovaza/Norvir联合用药），对脂质代谢指标几乎没有影响。 Fortovase 每日与一粒 Norvir 胶囊合用，可将 Fortovase 的每日剂量减少至 8 粒（而非 18 粒），并将 HIV 蛋白酶抑制剂的服用频率减少至每日 1 次（而非 3 次），并将蛋白酶抑制剂的月费用降低近 2 倍。包含 Fortovase/Norvir、Nikavir 和 Videx 的方案可推荐作为 HIV 感染患者的一线治疗方案。

奈非那韦

奈非那韦（Viracept；罗氏制药）是一种抗逆转录病毒药物，推荐用于治疗成人和儿童的艾滋病毒感染。它对艾滋病毒-1和艾滋病毒-2均有效。

这些抗逆转录病毒药物有以下剂型：250毫克片剂、250毫克薄膜衣片、50毫克/1克口服粉剂。

成人推荐剂量为每次750毫克，每日3次，或每次1250毫克，每日2次；儿童推荐剂量为每次20-30毫克/公斤体重，每日3次。奈非那韦口服生物利用度高达80%。

奈非那韦与齐多夫定、拉米夫定、司他夫定合用，取得了较好的治疗效果；与其他核苷RT抑制剂，特别是阿巴卡韦、蛋白酶抑制剂——沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、安普那韦和NNIO'G——地拉韦定、奈韦拉平、洛里维德、依法韦仑的合用正在研究中。

奈非那韦 (Viracept) 与其他抗病毒药物联合使用至少持续 1 年的临床对照试验表明，无论是先前未接受过治疗还是接受过治疗的 HIV-1 感染患者，血浆 HIV-1 RNA 水平均持续降低，CD4 细胞计数增加。

奈非那韦抑制细胞色素P450系统，因此不建议与其他经细胞色素P450系统代谢的常见药物同时服用，包括特非那定、西帕拉定、三唑仑、利福平等。卡马西平、苯巴比妥、苯硫酮可降低奈非那韦的血浆浓度，而茚地那韦、沙奎那韦、利戈那韦则可升高奈非那韦的血浆浓度。奈非那韦与去羟肌苷合用时，应在去羟肌苷前2小时或后1小时服用。

奈非那韦单药治疗时，病毒耐药性发展较快；然而，与核苷类似物联合使用时，耐药性可能有所延缓。例如，在55例接受奈非那韦单药治疗或与AZT和ZTS联合治疗的患者中，56%的奈非那韦单药治疗患者出现耐药，而6%的联合治疗患者出现耐药。奈非那韦耐药可能不会与其他蛋白酶抑制剂产生交叉耐药。

临床研究中观察到的副作用大多较为轻微。奈非那韦在推荐剂量下最常见的副作用是腹泻。其他可能的副作用包括皮疹、胀气、恶心、中性粒细胞计数减少、肌酸激酶升高和谷丙转氨酶/天冬氨酸转氨酶升高。

奈非那韦主要在肝脏代谢和消除。因此，肝功能受损患者服用该药时应谨慎。

在一线 HAART 方案中使用 Viracept（奈非那韦）的优势：

• 密码子D30N突变
• 奈非那韦疗法的主要成分，
• D30N 导致病毒活力降低，并且不会与其他 PI 产生交叉耐药性，
• 对于之前接受过奈非那韦治疗的患者，在二线方案中使用其他蛋白酶抑制剂是有效的。

利托那韦

利托那韦 (Norvir；雅培实验室) 已证明以 600 mg x 每日两次的剂量使用时具有最佳疗效。这些抗逆转录病毒药物可用作单一疗法或与核苷类似物联合使用。Danner 等人于 1995 年进行的研究表明，使用利托那韦治疗 16-32 周后，病毒载量呈剂量依赖性降低，CD4+ 细胞计数增加。Cameron 等人于 1996 年介绍了大型临床试验的结果，证明在标准核苷类似物治疗的基础上使用利托那韦的艾滋病患者病情进展减缓，死亡率降低。初步数据表明，利托那韦可与 Norvir 和扎西他滨 (ddC) 或拉米夫定同时用于初始治疗。Mellors 等人、Molla 等人证明了利托那韦和沙奎那韦联合使用具有很高的疗效，病毒载量显著降低，CD4 细胞计数增加。

利托那韦可抑制细胞色素 P450 酶并改变许多药物的血浆浓度，因此，当与利托那韦同时使用时，必须排除某些药物并调整其他药物的剂量。

利托那韦给药可能与过敏反应、恶心、呕吐、腹泻、厌食、感觉异常、乏力、肝功能检查变化和糖尿病等不良事件有关，这些不良事件是所有获批的蛋白酶抑制剂的共同症状。

对利托那韦的耐药性通常会导致对茚地那韦的耐药性，而对奈非那韦的耐药性则较少见。

茚地那韦

茚地那韦（克立昔凡；默克公司）优于沙奎那韦和伊利托那韦：由于蛋白结合率低，它在血浆和组织中达到更高的浓度，并能渗透到中枢神经系统。推荐剂量为2400毫克/天（每次800毫克，每日3次），茚地那韦应在餐前1小时或餐后2小时空腹服用，口服生物利用度为65%。该药物用于儿童的可能性正在研究中。

茚地那韦单独使用或与核苷类似物联合使用均可显著降低病毒载量并增加CD4+细胞计数。然而，许多研究证实，联合治疗中克罗西汀的效果最佳。

茚地那韦的耐药性发展相当迅速，但在那些开始服用茚地那韦与其他抗逆转录病毒药物联合治疗且此前未接受过抗HIV治疗的患者中，耐药性发展程度较轻。对茚地那韦耐药的HIV-1毒株能够对其他蛋白酶抑制剂（利托那韦、奈非那韦）表现出明显的耐药性，并且对沙奎那韦的耐药性程度较低。

茚地那韦会抑制细胞色素P450系统，因此应避免与其他利用细胞色素P450系统代谢的药物合用。地达诺辛会降低茚地那韦的吸收，因此建议两种药物分开服用，间隔1小时。酮康唑会抑制茚地那韦的代谢，因此应将茚地那韦的剂量减少至每次600毫克，每日3次。反过来，茚地那韦会抑制利福布汀的代谢，因此需要将利福布汀的剂量减少50%。

服用茚地那韦时，可能会出现糖尿病、溶血性贫血以及肾结石和排尿困难等不良并发症，这些并发症与茚地那韦在尿液中形成晶体的能力有关。

新型潜在 HIV-1 和 HIV-2 蛋白酶抑制剂

安普那韦 (141W94) - 抗逆转录病毒药物，是葛兰素史克公司研发的最新HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制剂，已获批用于治疗复发性感染 (RP)。该药物口服生物利用度高（>70%），半衰期长（约7小时），每日两次，每次1200毫克，与食物摄入无关。与其他蛋白酶抑制剂一样，安普那韦经细胞色素P450系统代谢。在与AZT和ZTS的三联疗法中，安普那韦具有良好的疗效。研究了安普那韦与其他蛋白酶抑制剂（福托伐斯、茚地那韦、奈非那韦）的联合用药，结果显示所有病例的病毒载量均显著下降（AIDS Clinical Care）。安普那韦联合利托那韦方案：对于三联疗法失败的患者，每日两次服用安普那韦600毫克+利托那韦200毫克。安普那韦和利托那韦与两到三种其他抗病毒药物联合使用。由于联合用药，降低安普那韦和利托那韦的剂量可降低每种药物的毒性作用，并且根据临床和实验室数据，该方案是有效的（病毒载量在2.5个月后与基线相比下降了2倍，从4.86 x 1010 log降至2.95 x 1010 log，CD4从187 x 106 log/l增加至365 x 106 log/l）。轻微的副作用包括腹泻、胆固醇和甘油三酯水平升高。

勃林格殷格翰推出新型蛋白酶抑制剂泰普拉那韦。泰普拉那韦目前处于II期临床开发阶段。它是首个来自新型非肽类蛋白酶抑制剂的抗逆转录病毒药物。临床试验表明，该药的主要副作用是胃肠道症状，尤其是腹泻，通常可以成功治疗。

已推荐使用新型抗逆转录病毒药物——洛匹那韦（lotshavir），它是一种蛋白酶抑制剂，可显著降低病毒载量。洛匹那韦与另一种蛋白酶抑制剂利托那韦的组合被称为克力芝（Kaletra）。克力芝是首个HIV蛋白酶抑制剂类复方药物，由雅培实验室生产。一粒克力芝胶囊（1毫升口服溶液中含80毫克洛匹那韦和20毫克利托那韦）含有133.3毫克洛匹那韦和33.3毫克利托那韦，可使洛匹那韦在血浆中达到高浓度且持久，每日两次服用400毫克/100毫克剂量时，可发挥强大的抗病毒作用。

对未接受抗逆转录病毒治疗的患者，将Kaletra与两种核苷类逆转录酶抑制剂（d4T和3TC）联合使用，经过144周的治疗后，98%的患者（RT分析）的HIV RNA水平降至每毫升血浆400拷贝以下。此外，对于最初CD4淋巴细胞计数较低（每立方毫米少于50个细胞）的患者，Kaletra组的CD4细胞计数显著增加，为265个细胞（奈非那韦组为198个细胞）。

在先前接受过至少一种 HIV 蛋白酶抑制剂治疗的患者（研究 765）中，经过 144 周的 Kaletra 与奈韦拉平和 1 种 NRTI 联合治疗后，86% 和 73% 的病例的 HIV RNA 分别下降至每 1 毫升血浆中低于 400 和 40 拷贝（RT 分析）。

与其他药物的相互作用：

• 对于病毒对洛匹那韦的敏感性出现临床可预测的下降（基于治疗结果或实验室数据）的患者，可将 Kaletra 的剂量增加至 533 mg/133 mg（4 粒胶囊或 6.5 毫升），每日 2 次，在用餐时服用，并与奈韦拉平或依法韦仑一起服用。
• 与Kaletra合用时，其他PI类药物的剂量应减少。根据有限的观察数据，与Kaletra合用时，安普那韦的剂量为750毫克，每日两次；茚地那韦的剂量为600毫克，每日两次；沙奎那韦的剂量为800毫克，每日两次。考虑到其他PI类药物的安全性和有效性，尚未确定其与Kaletra合用的最佳剂量。
• 建议将利福布汀的每日剂量（300毫克/天）减至75%（最大剂量为隔日150毫克或每周3次，每次150毫克）。开具此类复方制剂时，必须密切监测不良事件的发生。可能需要进一步降低利福布汀的剂量。
• 当 Kaletra 与 HMG-CoA 还原酶抑制剂（普伐他汀、氟伐他汀或小剂量的阿托伐他汀和西立伐他汀）共同使用时，需要仔细监测。

在研究 863 中，9% 接受 Kaletra 治疗的患者出现胆固醇（>300 mg/dL）和甘油三酯（>750 mg/dL）升高。

对于患有 HIV 感染和乙肝或丙肝的患者，应谨慎使用 Kaletra，因为有证据表明，经过 60 周的治疗，12% 的病例的 ALT 水平升高（在没有病毒性肝炎的患者中为 3%），这与接受奈非那韦（HIV 蛋白酶抑制剂类中最安全的抗逆转录病毒药物）治疗的 HIV 感染和慢性乙肝和丙肝患者的 ALT 升高频率（17%）完全相当。

服用Kaletra的患者中已观察到胰腺炎的发生。在某些情况下，甘油三酯水平会升高。虽然Kaletra与胰腺炎之间的因果关系尚未得到证实，但血液中甘油三酯水平升高可能提示胰腺炎风险增加。如果患者出现恶心、呕吐、腹痛，或血清中检测到淀粉酶或脂肪酶水平升高，则应停止使用Kaletra和/或其他抗逆转录病毒药物。接受PI治疗的患者中已报告出现高血糖、糖尿病和出血增加（血友病患者）。

患有肝病（包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎）和氨基转移酶水平升高的患者应谨慎使用 Kaletra。

发布形式：

• 软胶囊：建议成人剂量为每日 2 次，每次 3 粒胶囊，随餐服用，每粒 Kaletra 胶囊含有 133.3 毫克洛匹那韦和 33.3 毫克利托巴韦。
• 口服溶液：Kaletra 溶液口服的推荐剂量为成人患者每次 5 毫升，每日 2 次，随餐服用，6 个月至 12 岁儿童的推荐剂量根据儿童的体表面积确定。
• 每5毫升含400毫克洛匹那韦和100毫克利托那韦。Kaletra服用简便：无饮食限制，无饮水量要求。

在儿科实践中，建议为儿童同时开具 Kaletra（洛匹那韦和利托那韦）和奈韦拉平。

朱利奥·蒙塔内尔 (Julio Montaner) 在格拉斯哥举行的一次会议上报告的一项研究正在激活一种包含两种蛋白酶抑制剂的治疗方案：茚地那韦 1200 毫克和利托那韦 100 毫克，或茚地那韦 800 毫克 + 利托那韦 200 毫克；或沙奎那韦 1600 毫克、利托那韦 100 毫克 + 依法韦仑 600 毫克，每日一次，或卡佩特拉。

药代动力学特征促成了首个每日一次给药（2粒200毫克胶囊）阿扎那韦的IP制剂的开发。在这种给药条件下，阿扎那韦（zrivada）的浓度可长时间保持在1C90以上的范围内。阿扎那韦副作用小，很少导致耐药形式形成，安全有效，疗程超过48周，不会导致血脂和甘油三酯水平升高（M. Fleip，第七届欧洲HIV治疗研讨会“余生”研讨会），布达佩斯，2002年2月1日至3日）。

因此，阿扎那韦：

• 强效、安全、耐受性良好，
• 就抗病毒活性而言，它接近奈非那韦，
• 可以与所有基本 NRTI 方案联合使用，
• 与其他 IP 相比，服用的药片数量最少，
• 与其他IP不同，它不会引起脂质水平升高，
• 阻力特性与其他 IP 不同。

可以替代蛋白酶抑制剂的新候选药物包括 ABT 378 和替拉那韦。

替拉那韦是一类新型非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂。此类蛋白酶抑制剂已被证明对多种HIV-1实验室毒株和患者分离株均具有优异的活性，包括对HIV核苷逆转录酶抑制剂齐多夫定和地拉韦定耐药的HIV分离株。先前的研究表明，替拉那韦与利托那韦联合用药对利托那韦敏感的HIV分离株具有中等程度的协同抗病毒作用，对利托那韦耐药的HIV分离株具有较强的协同抗病毒作用。

替拉那韦对蛋白酶抑制剂耐药性 HIV 临床分离株保持了一致的抗病毒活性，并且可以与其他抗逆转录病毒药物联合用于对蛋白酶抑制剂疗法失败的患者。

另一种强效核苷是阿德福韦，许多核苷耐药菌株对其敏感。

白细胞介素2等免疫刺激剂在免疫系统重塑中的作用需要进一步研究。

已进行的研究表明，新型非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI)——TMS 125 具有高效性。这类抗逆转录病毒药物是二氮嘧啶衍生物。其一大优势在于能够作用于携带NNRTI（K103NL1001）关键突变的HIV毒株。TMS 125 对HIV具有显著的抑制作用，显著抑制病毒复制，且副作用较小。本研究对未接受过治疗的患者进行了为期7天的单药治疗。TMS 125 的副作用：

• 消化不良 - (8.3%)
• 头痛 - (8.3%)
• 皮疹 - (8.3%)
• ALT升高（125-250单位）-（8.3％）
• 胆红素血症（22-31 µmol/l）-（8.3%）

融合抑制剂可能具有活性。抗逆转录病毒药物T-20（恩夫韦肽）正在临床试验中。融合抑制剂的潜在优势：有效、安全、无交叉耐药性。潜在劣势：肠外给药、抗体形成、成本高昂。T-20与HIV表面标志物gp 41融合，从而使HIV无法与CD4受体细胞结合。值得注意的是，T-20（恩夫韦肽）与核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂具有协同作用。