苯丙酮尿症或苯丙酮尿症

据统计，每1万到1.5万名新生儿中就有1人被诊断出患有遗传性神经认知障碍——苯丙酮酸缺乏症，这是由于必需氨基酸苯丙氨酸的先天性代谢障碍引起的。

这种疾病最早于20世纪30年代由挪威医生伊瓦尔·弗林（Ivar Foelling）发现，当时他将其命名为高苯丙氨酸血症。现在，这种病症通常被称为苯丙酮尿症，其ICD 10代码为E70.0。

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苯丙酮酸缺乏症的病因

苯丙酮酸缺乏症的遗传病因是隐性遗传，患儿的父母携带苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸-4-单加氧酶）的两个突变等位基因。因此，患儿完全或部分缺乏这种酶，而这种酶是将苯丙氨酸（蛋白质合成的α-氨基-β-苯基丙酸）分解为酪氨酸[2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸]所必需的。

遗传学家已确定，该病的发病机制与12号染色体上超过500个不同的纯合或杂合结构突变有关，这些突变位于肝酶苯丙氨酸羟化酶基因12q23.2或12q22-q24.1上。基因突变导致这种酶的水平下降4倍或更多，而这种酶是氧化蛋白质食物中所含苯丙氨酸所必需的。

结果一方面导致血液中苯丙氨酸过量积聚，对大脑发育有害。在这种情况下，无法转化为酪氨酸的苯丙氨酸会脱氨分解生成苯丙酮酸（2-氧代-3-苯基丙酸或苯丙酮酸）。苯丙酮酸又会转化为苯乙酸（苯乙酸盐）和苯乳酸（苯乳酸），这些物质会对大脑和中枢神经系统细胞产生负面影响。

另一方面，苯丙酮酸缺乏症（先天性苯丙氨酸羟化酶缺乏及其后果 - 苯丙氨酸过量）的主要原因导致大脑中其他氨基酸（色氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸）水平降低，这完全破坏了传递神经冲动的神经递质 - 多巴胺和去甲肾上腺素的生物合成过程，并导致儿童智力和身体发育逐渐受损。

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苯丙酮酸缺乏症的症状

婴儿体内苯丙氨酸过量就会显现出来，其最初迹象是：嗜睡和困倦；吸吮问题；抽搐；呕吐；表皮湿疹样病变；身体、尿液和呼吸有霉味（老鼠味）（由于苯乙酸含量增加，苯乙酸被氧化成苯酮）。

苯丙酮酸缺乏症的典型症状如下：生长迟缓；肌肉运动过度、震颤或肌张力降低；精神病发作，伴有无缘无故的烦躁和愤怒；智力下降或智力障碍。

苯丙酮尿症患儿还会出现色素减退——与父母相比，他们的皮肤、头发和眼睛颜色明显更浅、更薄。这种症状的直接原因是酪氨酸缺乏，酪氨酸在表皮黑色素细胞中氧化后会形成黑色素。

儿童精神病学专家指出，苯丙酮酸少智力障碍的临床表现取决于脑细胞受损程度，患有这种疾病的婴儿在出生后的最初几个月内可能表现正常。如果出生后未能立即发现疾病，且儿童长期未接受治疗，则会导致不可逆的脑损伤及其并发症，表现为严重或极严重的智力障碍（低能或白痴）。

进而出现苯丙酮酸少智力障碍的以下症状：身材矮小、颅面畸形（小头畸形、上颌突出、牙齿间距大、牙釉质发育不良）、肌张力增高、腱反射亢进、多动、动作协调性差、步态笨拙、易怒等行为和神经问题，直至精神障碍。

苯丙酮酸缺乏症的诊断

早期诊断苯丙酮酸少智力障碍并及时治疗非常重要，可将发生智力障碍的风险从 80-90% 降低至 6-8%（根据英国国家代谢疾病信息中心 CLIMB）。

为此，应在婴儿出生后第三至第四天（特殊情况下在第5至第8天之间）进行苯丙酮尿症新生儿筛查，采用微生物血液检测苯丙氨酸含量 - 即所谓的Guthrie测试。

苯丙酮酸尿生化检测也能发现新生儿苯丙酮尿症，但该检测应在出生后10-12天内进行。因此，国际诊断标准是测定血浆中苯丙氨酸的浓度。

基于串联质谱等新技术的现代仪器诊断技术使我们能够检测出许多导致智力障碍的先天性代谢性疾病。这确保了对遗传性代谢病的鉴别诊断，包括：半乳糖血症、酮尿症（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸代谢障碍）、同型胱氨酸尿症、戊二酸尿症、异戊酸血症、镰状细胞性贫血、酪氨酸血症、先天性甲状腺功能减退症等。

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苯丙酮酸缺乏症的治疗

饮食疗法几乎是治疗苯丙酮酸少智力障碍的唯一有效方法，它能够帮助大脑正常发育。但是，对于三四岁以上的儿童，饮食疗法并不能消除已经出现的病理症状。

患有苯丙氨酸羟化酶缺乏症的婴儿不能食用母乳，有专门针对他们的不含苯丙氨酸的配方奶粉 - Lofenalac、Afenilak、Aminogran、Milupa pku1（pku2 和 pku3）、Periflex Infanta、XP Maxamum。

该饮食不包含肉类、鱼类、禽类、牛奶、鸡蛋、奶酪、白软干酪、冰淇淋、豆类、坚果以及许多其他含蛋白质的产品。酪蛋白水解物被用作违禁食品的替代品，以维持体内蛋白质的平衡——这是一种从牛奶蛋白中提取的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物（例如贝洛芬或异丙芬酯）。

如果早期医生认为服用不含苯丙氨酸的混合物并遵循特殊饮食应该持续长达10年（即直到脑髓鞘形成过程结束），那么现在人们知道，停止治疗会导致苯丙酮酸少智力障碍病情加重，并造成不可逆的后果。而遵循饮食限制的患者则不会出现任何症状。

目前，治疗苯丙酮尿症（苯丙酮尿症）的药物以库凡（Kuvan）为代表，其成分为二盐酸沙丙蝶呤——一种合成的苯丙氨酸羟化酶四氢生物蝶呤（BH4）辅因子的替代品。库凡片剂溶于水中，每日一次，早上随餐服用。剂量根据患者体重（10毫克/公斤）单独计算。该药物的副作用包括流清鼻涕、鼻塞、头痛、喉咙痛、呕吐、腹泻，偶尔还会出现腹痛。服用此药不会取消抗苯丙氨酸饮食。该药说明书指出，尚未研究其在四岁以下儿童中的应用。

在这种情况下，苯丙酮酸缺乏症的治疗是通过持续监测血液中的苯丙氨酸水平进行的。

苯丙酮尿症（又称苯丙酮尿症）是一种遗传性疾病，无法预防。然而，在计划生育时，可以进行预防——进行血液酶检测和基因检测，以确定未来的父母是否是突变基因的携带者。怀孕期间也可以进行血液苯丙氨酸检测。

《遗传代谢病杂志》写道，“患有这种病症的患者，如果不进行治疗，最多只能活 30 年，并且会成为脑功能严重受损的残疾人（因为血液中的苯丙氨酸水平会随着时间的推移而增加），而如果接受治疗，则可以活到老年，接受高等教育并获得成功的职业生涯。”