預防房顫患者的血栓栓塞：選擇口服抗凝劑的問題

心房顫動（AF）是老年人中風的主要原因之一。它的發病率是450萬人在歐盟和超過300萬的人在美國與2050年在房顫的美國人的數量預計會增加至7.5億人隨著年齡房顫的發病率增加，因此，隨著人口的老齡化連接的問題已經心源性中風正在穩步增加。

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預防非瓣膜性心房顫動和慢性腎病患者的中風

慢性腎病（CKD）常見於房顫患者，可影響藥物的代謝，出血和中風的頻率。因此，選擇安全有效的心房顫動治療需要準確評估腎功能。

隨機研究預防中風/全身血栓栓塞支撐在患者中使用口服抗凝血劑與至少30毫升/分鐘/1.73平方米腎小球濾過率。在患者抗血小板劑和口服抗凝劑的臨床試驗中有心房纖顫排除患有嚴重腎功能（小於30毫升/分鐘/1.73平方米腎小球濾過率），治療此類患者的但是結果是不可用的。

在患者46的隊列研究（n = 41 425）的回顧性分析不一定與心房纖維性顫動接受血液透析，發現增加的死亡率為治療與華法林（相對風險1.27），氯吡格雷（相對風險1.24）的結果和乙酰水楊酸（相對風險1.06）。

接受口服抗凝劑的房顫患者至少應每年確定一次肌酐水平併計算腎小球濾過率。在慢性腎臟疾病和超過30毫升/分鐘腎小球濾過率/作為推薦用於心房顫動患者和腎功能正常1.73平方米抗血栓治療，根據行程CHADS2的風險的評估進行。當在不存在透析的抗血栓治療中的15-30毫升/分鐘/1.73平方米腎小球濾過率是由相同的原則進行的，但優選的藥物是在不存在用於治療慢性腎臟疾病的新的抗凝血劑的數據的華法林。建議考慮減少所選藥物劑量的可能性。當患者的小於15毫升/分鐘/1.73平方米和血液透析的腎小球濾過率心房顫動不推薦口服抗凝血劑和乙酰水楊酸用於預防中風的。

預測中風的風險

據了解，中風和突發性全身性栓塞，持續性和永久性房顫的風險沒有區別顯著，對他產生了更大的影響力有其他臨床因素。根據房顫患者的風險計算系統CHADS2行程被分配在充血性心臟衰竭，高血壓，年齡75歲和糖尿病，以及2分的情況下得分為1 - 中風或歷史短暫性腦缺血發作。每個附加CHADS2量表評分（在6分從0分1.9％至18.2％）伴隨著增加中風的年發病率約2.0％。有關詳細的風險評估患者的數量較少包含在歐洲心髒病學會2010年建議心房顫動CHA2DS2-VASC系統點的變化。隨著相似CHADS2，新系統預計為2分患者的房顫患者年齡超過75歲，除了得到1點，年齡65-74歲，（在主動脈心肌梗塞，外週動脈疾病，大斑），心血管疾病和女性地板。歐洲心髒病協會的建議假定CHADS2的應用為主，一CHA2DS2-VASC - 在低風險更新其行程的概率（比分0-1 CHADS2）。

出血風險

抗血栓治療預防缺血性卒中的有效性應該與大出血風險，特別是腦內風險相平衡，通常導致死亡。出血的風險取決於特定抗血栓藥物的特性和患者的不同特徵。隨著治療的抗血栓治療強度的增加，出血風險將增加，從以下各項逐漸增加：

1. 乙酰水楊酸（75-325mg /天）或氯吡格雷（75mg /天）單獨治療，進一步
2. 然後將乙酰水楊酸和氯吡格雷聯合使用
3. 達比加群110毫克，每日兩次
4.  達比加群150 mg，每日2次，利伐沙班和維生素K拮抗劑。

Apiksabanom療法與比維生素K拮抗劑出血出血的最後風險的風險較低有關在治療過程取決於國際標準化比值（MHO），（期間的最初幾週高風險）監測的質量的，持續時間的治療，以及穩定性進食行為和服用可改變治療活動的藥物。一般臨床實踐中的出血風險可能高於嚴格控制的臨床試驗。

歐洲心髒病學會2010年心房顫動學會的建議包括HAS-BLED出血風險計算系統。患者因動脈性高血壓，歷史中風或出血，不穩定MHO，老年人（65歲以上），肝或腎功能，使用促進出血的藥物或酗酒而獲得1分。出血風險可以從1％（0-1分）變為12.5％（5分）。

決定房顫患者卒中風險的因素很多，可同時預測出血風險，但第一種並發症通常比第二種並發症更差。約70％與房顫相關的中風，導致死亡或永久性嚴重的神經功能缺損，而出血很少導致死亡，而且不太可能在倖存者留下持久的後果。只有在出血的高風險相結合中風的風險低（例如，在年輕患者無中風等危險因素房顫，但由於惡性大出血的風險較高，出血史，受傷的高風險）的風險/收益比不贊成抗血栓治療。此外，心房顫動患者的偏好在決定選擇用於預防血栓栓塞症的療法時具有重要意義。

華法林口服抗凝血劑

使用乙酰水楊酸預防房顫患者的血栓栓塞是有用的。相比之下，華法林認為非常有效的藥物對房顫患者腦卒中的預防，68％和總死亡率降低這種並發症的風險 - 26％。然而，超過誰表現出華法林的患者一半，從來沒有採取，約半數與抗凝治療的患者，拋棄了它，同時繼續處理只有大約一半的MHO在治療範圍。因此，只有極少數房顫患者接受華法林治療。由華法林劑量選擇的MHO增加程度是不可預測的，這是由於許多影響藥物的藥代動力學和藥效學的因素。MHO的定義，通常需要校正華法林的劑量，至少每月需要將MHC維持在2.0-3.0的目標範圍內。即使有一個組織良好的MHO治療範圍調查的嚴格控制透露案件約65％，患者出血的房顫發病率約為每年3.0％。已經創建了幾種新的口服抗凝劑，以避免與使用華法林有關的一些問題。達比加群（Pradaxa，勃林格殷格翰），利伐沙班（拜瑞妥，拜耳）和阿哌沙班（Eliquis，輝瑞/百時美施貴寶）在大型臨床試驗進行評估，並已被證明是安全有效的。

它們具有抗凝作用，可逆地抑制凝血酶（達比加群）或Ha因子（利伐沙班和阿哌沙班）。攝入後立即觀察到血液中的最高濃度和這些藥物的抗凝作用。這些抗凝劑廢除後，其作用迅速減弱。個別患者的推薦劑量變化不大，因此不需要監測抗凝效果。在腎功能減退，年齡較大或體重指數較低的患者中可能出現劑量減少。所有新的口服抗凝劑都有兩個缺點：實驗室對其抗凝作用的控制是一項複雜的任務，目前還沒有快速消除其作用的手段。

療效和達比加群的安全性在美國，加拿大和歐洲公認的患者房顫和房撲預防卒中和全身性栓塞。該研究RE-LY 18113心房顫動患者（平均CHADS2得分 - 2,1）被隨機分配到達比加群（110毫克或150毫克，一天兩次，雙盲）或華法林（目標電平MHO - 2,0- 3.0），平均使用開放方法2.0年。主要終點（中風或全身性栓塞）以每年1.69％的頻率與華法林治療期間被記錄，每年1.53％ - 110mg達比加群（相對風險與華法林0.91; P = 0.34）和1,2-每年11％ - 150mg達比加群（相對風險與華法林0.66; p <0.001）。大出血率在華法林組，2.71％為3.36％，每年 - 110mg達比加群（華法林對0.8的相對風險; P = 0.003）和3.11％ - 150mg達比加群（華法林0相對風險，93，p = 0.31）。與華法林治療期間中風，全身性栓塞，肺栓塞，心肌梗塞，死亡或大出血的總發生率為每年7.64％，每年7.09％ - 110mg達比加群（相對風險與華法林0.92，P =每年0.10）和6.91％ - 150mg達比加群（相對風險與華法林0.91; p = 0.04）。達比加群治療的患者，記錄了大量從胃腸道出血，雙打消化不良的可能性。

利伐沙班在美國，加拿大和歐洲獲准用於預防心房顫動/心房撲動患者的中風和全身血栓栓塞。在雙盲研究ROCKET-AF 14,264房顫患者（平均得分CHADS2 - 3,5）隨機接受利伐沙班20毫克，每日（15毫克，一次為30-49毫升肌酐清除每天一次/ min）或華法林（MHO - 2.0-3.0），平均監測1.9年治療結果。關鍵績效指標（中風加全身血栓栓塞）為2.2％，每年在華法林治療和每年1.7％ - 利伐沙班（相對危險華法林與0.79; P = 0.015）。華法林組大出血發生率為3.4％，利伐沙班組為3.6％（相對風險1.04，p = 0.58）。利伐沙班治療的顱內出血明顯少，但消化道出血更多。心肌梗死頻率為每年1.12％，華法林與每年0.91％ - 利伐沙班（相對危險度0.81，P = 0.121）。一般臨床優勢在所有不良結果如達比加群的總和華法林的劑量為110毫克的RE-LY，一個新的抗凝血劑沒有接收。在利伐沙班治療的患者中，鼻腔出血和血尿明顯更常見。

阿哌沙班尚未推薦用於預防房顫中風。在雙盲研究ARISTOTLE 18201房顫患者（平均得分CHADS2 - 2,1）被隨機分配到每天，每天兩次（接收阿哌沙班5毫克2.5毫克兩次在患者80歲及老齡化，重60千克或更少，血漿肌酐133微摩爾/升或更高）或華法林（MHO 2.0-3.0）平均為1.8年。主要成果（中風或全身性栓塞）的頻率為每年1.60％的華法林組相比每年1.27％ - 阿哌沙班（相對風險0.79，P = 0.01）。大出血率為每年3.09％，華法林與2.13％ - apiksabanom（相對危險度0.69，P <0.001），顱內和胃腸道出血在統計學上顯著減少。中風，全身性栓塞，大出血和死亡的任何原因導致的總發生率為每年4.11％，華法林相比每年3.17％ - apiksabanom（相對危險度0.85，P <0.001），總死亡率3， 94％相對於3.52％（相對風險0.89，p = 0.047）。心肌梗死結果為每年0.61％在接受華法林與每年0.53％的患者的頻率 - 阿哌沙班（相對風險0.88; P = 0.37）。在服用阿哌沙班的患者中未見更多副作用。

在雙盲研究AVERROES 5599房顫患者（平均得分CHADS2 - 2,0），因種種原因無法分配華法林每天隨機接受apiksabanom 5毫克的兩倍（2.5毫克兩次天的個人患者）或乙酰水楊酸（81-325毫克/天）平均為1.1年。由於治療結果的明顯差異，該研究過早停止。主要成果（中風或全身性栓塞）的頻率為3.7％每年在患者接受乙酰水楊酸對每年1.6％ - 阿哌沙班（相對風險0.45，P <0.001）。在顱內和胃腸道出血的發生率沒有差異顯著阿哌沙班（相對風險1.13，P = 0.57） - 接收乙酰水楊酸和1.4％時，大出血率為每年1.2％。

另一項Xa因子抑製劑Edoxaban與華法林的比較目前正在進行一項隨機III期ENGAGE AF-TIMI 48研究，涉及超過20,000名房顫患者。

因此，apiksaban，達比加群150 mg和利伐沙班比華法林更有效預防房顫患者的中風和全身性血栓栓塞。110 mg阿哌沙班和達比加群引起出血少於華法林，達比加群150 mg或利伐沙班不超過華法林。與華法林相比，任何新的抗凝劑都不太可能引起顱內出血。

老年患者

75歲以上年齡是缺血性卒中和大出血的危險因素。在RE-LY研究中，75歲及以上和75歲以下患者150 mg達卡巴嗪的療效沒有顯著差異，但是新的抗凝劑在年齡較大的人群中引起了更多的出血。因此，75歲以上的患者應服用達比加群，劑量為110毫克。利伐沙班和阿哌沙班表現出類似的預防血栓栓塞的能力，並且在75歲以上和75歲以下的患者中引起大出血。然而，對於75歲以上的患者以及當然80歲以上的患者，減少任何新抗凝劑的劑量似乎是合理的，特別是達比加群酯。

缺血性心髒病

已知的是，華法林治療（MHO 1,5或更多個）一級預防冠狀動脈並發症盡可能有效利用乙酰水楊酸。在心肌梗死後的二級預防中，華法林單藥治療（MHO 2.8-4.8）預防冠脈事件以及乙酰水楊酸。在第一年乙酰水楊酸和氯吡格雷的急性冠狀動脈綜合徵之後的組合的優點（與經皮冠狀動脈介入或不加）與單獨的華法林或其與乙酰水楊酸組合進行比較。

有抗血栓治療的房顫患者沒有具體的隨機對照試驗，誰也遭受冠狀動脈心臟疾病（CHD）。例誰同時顯示用於預防中風和抗血小板治療的用於預防冠心病事件的口服抗凝血劑，即所謂的“三聯療法”（口服抗凝血藥，乙酰水楊酸和衍生物噻吩並吡啶），新的口服抗凝血劑尚未與安慰劑或阿司匹林具有穩定CAD相比，急性冠狀動脈綜合徵或經皮冠狀動脈介入治療。同時，在房顫患者比較華法林的新的口服抗凝藥的研究中，在從冠心病患者亞組冠脈事件的發生頻率並沒有顯著差異。

在RE-LY研究達比加群的使用伴隨著一種傾向，相比與華法林（相對風險1.27，P = 0.12）處理，以增強心肌梗死，但總體死亡率當一個新的抗凝血劑降低。在患有冠狀動脈疾病/心肌梗死達比加群並沒有增加心肌梗塞，不穩定型心絞痛，心力衰竭和心臟死亡的總發病率相比，華法林（相對危險度0.98，P = 0.77）減少中風或全身性栓塞的發生率（相對風險0.88，p = 0.03）。火箭-AF研究顯示，對減少心肌梗塞的發生的趨勢，而服用利伐沙班和亞里士多德草案 - 阿哌沙班。現有的數據不建議在患者預防中風與冠狀動脈疾病治療心房顫動減排措施，並沒有確認新的口服抗凝血劑的情況下冠脈事件的風險更大的恐懼，與華法林相比。

為了尋找抗凝血劑的抗阿司匹林/氯吡格雷三重組合療法的新零件的最佳劑量的三個隨機II期研究顯示，在“三聯療法”出血顯著上升。主要缺血性冠脈事件的風險沒有顯著差異。患者在這些研究中冠心病比目前的研究治療房顫，比較新的口服抗凝藥華法林的參與者更年輕，並沒有對抗凝治療的明確指示。III期研究ATLAS ACS 2 - TIMI在“三聯療法”對乙酰水楊酸加氯吡格雷的組合使用利伐沙班51顯示，在主要終點統計學顯著減少（總心血管死亡，心臟發作和中風），但在頻率的顯著增加新的抗凝劑組出血。

使用阿哌沙班的APPRAISE-2進行的類似III期臨床試驗由於主要出血事件發生率高而被過早中止。與使用華法林作為“三聯療法”的一部分觀察到的情況相似，應增加任何新的口服抗凝劑以增加雙重抗血小板治療的風險。

顯然，在心房顫動患者/際穩定CAD抗栓治療心房撲動，應相對於的中風的風險（乙酰水楊酸對大多數患者與0點CHADS2和對大多數患者與CHADS2一個或多個點口服抗凝血劑）來選擇。房顫患者/心房撲動，誰遭受急性冠脈綜合徵和/或進行經皮冠狀動脈介入治療，應接受與使用抗凝治療的組合相關的是基於平衡風險評估中風選擇抗血栓治療，復發性冠脈事件，以及出血，這在中風高危患者中可能包括乙酰水楊酸，氯吡格雷和口服抗凝劑。

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限制新口服抗凝劑的作用

目前，沒有特殊藥物可以阻斷新型口服抗凝劑的作用。如果服用過量，建議迅速服用吸附劑，吸附劑會將藥物粘在胃中。建議血液透析從血液中去除達比加群，但不要使用其他口服抗凝劑，這些抗凝劑與血漿蛋白結合更為活躍。所有新型口服抗凝劑治療時，建議使用凝血因子如凝血酶原複合物或活化因子VII濃縮劑以防出血不受控制。

口服抗凝劑的選擇

在專家的密切關注下，口服抗凝血劑之間的競爭鬥爭正在動態展開。基於間接比較新藥的結論可能是錯誤的，因為這些研究之間存在顯著差異。同時，沒有計劃在大型隨機試驗中直接比較新的口服抗凝劑。因此，必須要考慮到的結論是，這三個新的抗凝血劑顯著比血栓栓塞的房顫患者危險華法林更有效的，但他們的優勢是在較高的點數CHA2DS2-VASC的尤為明顯。與華法林相比，所有新的口服抗凝劑都能減少顱內出血。

達比加群，利伐沙班或apiksabanom的治療可能的候選人都不願意服用華法林的患者誰，新病人沒有接受口服抗凝血劑，並與華法林治療期間那些不穩定MHO。具有穩定的MHO和華法林療法的患者可以轉入其中一種新藥，但目前這不是主要目標。自決MHO在家裡由患者自己，在歐洲和美國的迅速流行，是維持在治療範圍內的抗凝血程度，並應導致治療的華法林更好的效果的有效途徑。

當在目前可達比加群和利伐沙班選擇應首先考慮一些限制（在嚴重的慢性腎臟病的使用問題，需要減少老年劑量）和一定的便利秒（每天一次）。

教授 S. G. Kanorsky。預防房顫患者的血栓栓塞：選擇口服抗凝劑的問題//國際醫學期刊 - №3 - 2012