褪黑激素在癌症實踐中的應用

褪黑激素是松果體的一種激素，具有強大的抗氧化，免疫調節和解毒作用。近幾十年來的研究表明，褪黑激素是許多抑瘤特性的固有特性。褪黑素參與調節細胞週期，誘導細胞凋亡，刺激細胞分化，抑制轉移。激素標記針對端粒酶活性，亞油酸的運輸的抑制效果，將前體代謝物1,3-促有絲分裂gidroksioktadekadienovoy酸生產的腫瘤生長因子。褪黑激素對腫瘤血管生成的抑製作用是通過抑制內皮血管生長因子表達，最活躍的血管生成因子來介導的。認為抑制激素依賴性腫瘤的MLT起始和生長被認為是由雌激素受體表達和芳香酶活性的降低所介導的。自然殺傷細胞的活性增加，這改善了免疫監視和細胞因子產生的刺激（IL-2，IL-6，IL-12，IF-γ）也清楚地參與激素onkostaticheskoe的動作。臨床試驗提示限制抗腫瘤治療的副作用並改善癌症患者的褪黑激素存活率。這篇綜述的目的是分析使用褪黑激素的癌症患者接受放療，化療或姑息治療和支持治療的經驗。

褪黑激素和放射治療

眾所周知，由於血液在血管中的灌注和擴散的限制，大量的人體腫瘤氧化不良，內皮細胞微循環的重要結構和功能異常以及癌症患者發生貧血。由於腫瘤過程以及化學療法和放射療法的影響，貧血可能會發展。他們指出在放射治療期間防止癌症患者貧血的重要性。導致缺氧的貧血導致整體和無病生存率的降低以及不同腫瘤局部控制的限制，因為它可能有助於降低腫瘤細胞對放射和化療的敏感性。褪黑激素對貧血患者有益。低劑量褪黑激素對紅細胞水平的正常化作用在健康個體中出現，在調查中發現的紅細胞數量最顯著的是初始含量最低。此外，褪黑激素顯示出抗血清素能效應，其表現為限制血清素對血流的抑制。這可能導致血流增加和腫瘤微環境中微循環受損的恢復。在褪黑激素的作用下改善血液流向腫瘤應該有助於克服放射抗性並增加輻射誘導的腫瘤細胞死亡。

褪黑激素在放療中的臨床應用經驗非常有限，結果不明確。在我們的研究中，每日劑量為9mg的使用褪黑激素（3毫克在14:00和每30分鐘6毫克睡眠之前）阻礙了紅細胞的數量照射引起的減少，血紅蛋白水平下降和減少淋巴細胞的絕對數量的患者的子宮體II-III期癌症誰接受了標準放射療法課程。在直腸癌患者和誰在50.4戈瑞的總劑量照射骨盆區域，僅使用與另一種激素松果體，5-甲氧基色胺組合褪黑激素褪黑激素或子宮頸癌，不顯著限制淋巴細胞的發展。

還評估了褪黑激素對放療效果的影響。該研究P.梭尼等，其中包括30例膠質母細胞瘤，最佳結果是在接收與褪黑激素（20毫克/天）組合放療（60戈瑞）的患者，與那些僅接受放療相比。使用褪黑激素時一年生存率達到6/14，而對照組此指數為1/16（P <0.05）。P.梭尼刺激研究的臨床試驗第二階段RTOG，其目的是總分數腦照射的比較結果在30戈瑞（回顧性控制）的總劑量和伴隨照射服用褪黑激素在患者的實體瘤轉移性到大腦。患者隨機接受在早晨或傍晚的褪黑激素（20毫克/天）。在所有組中，生存率與回顧性對照顯著不同。在早上和晚上的褪黑激素治療組中位生存期為3.4和2.8個月分別，而在控制，這一數字為4.1個月。作者推測它們與P.梭尼數據結果的差異可能是由於在使用具有低的生物利用度和故障的選定劑量的藥物，這證明了需要研究的劑量的吸收褪黑素個體差異的生物學性質的差異 - 褪黑素的口服給藥的效果。

褪黑素和化療

導致免疫抑制和細胞毒性作用的化學療法對患者的生理抗腫瘤保護機制具有負面影響，導致對某些健康器官和組織的損害，惡化患者的生活質量。臨床研究表明，褪黑激素阻止或減弱化療引起的血小板減少症，骨髓抑制，神經病變，惡病質，心臟毒性，口腔炎，虛弱症的發展。

褪黑激素的使用也有助於改善腫瘤反應並改善接受化療的患者的存活率。褪黑激素的同時給藥（在就寢時間20毫克/天）和細胞生長抑製劑伊立替康的積極效果（CPT-11）在涉及30名患者用5-氟尿嘧啶（5-FU）處理後與疾病進展轉移性結直腸癌的一項研究指出。在任何患者中觀察到完全的腫瘤響應，同時與CPT-11治療的2/16患者中觀察到部分響應，並且在5/14患者CPT-11和褪黑激素治療。在僅接受CPT-11的5/16患者和接受另外的褪黑激素的7/14患者中註意到疾病的穩定。因此，疾病的患者在治療中已經插入的褪黑激素的控制比僅在CPT-11（12/14 7/16對比，P <0.05）的治療中觀察到的更高顯著]。

在P.梭尼早期的研究表明，患有晚期非小細胞肺癌（NSCLC）誰（在傍晚每天20毫克）接收的褪黑激素，順鉑和依托泊苷，生存能力年值與治療患者指示器比較是顯著更高只有化療。在最近的一項研究發現，病人在此接受疾病分類學類似的待遇6％，達到5年生存率，而組病人誰是只對化療，存活率沒有超過兩年。

在P.Lissoni的一項隨機研究中，顯示伴隨使用褪黑激素（每天20mg）對250名具有不良臨床狀態的晚期實體瘤患者的幾種化療組合的療效的積極作用。接受化療和褪黑激素治療的患者與接受單純化療的患者相比，一年生存率和腫瘤消退的客觀大小顯著更高。

最近涉及150例轉移性NSCLC的研究中，它表明，腫瘤應答的程度是與順鉑和吉西他濱的組合（在晚上20毫克/天）治療與褪黑激素的患者顯著更大，患者只接受化療相比（ 21/50與24/100比較，p <0.001）。作者指出，擁有精神信仰（精神信仰）患者中，客觀腫瘤消退的價值比的誰接受化療和伴隨治療與褪黑激素（15/42主場迎戰6/8，P <0.01），其他患者高。

在涉及370例NSCLC和胃腸道的轉移性腫瘤隨機試驗，估計對幾種化療組合的功效和毒性（在晚上20毫克/天，口服，每天）褪黑激素的作用。NSCLC患者接受順鉑和依托泊苷或順鉑和吉西他濱。結直腸癌患者接受奧沙利鉑和5-FU，或CPT-11或5-FU和葉酸（FC）。胃癌患者接受順鉑，表柔比星，5-FU和FC或5-FU和FC。伴隨褪黑素治療的患者的腫瘤總回歸和2年生存率顯著高於僅接受化療藥物組合的患者。

在一項包括100名不能手術的原發性原發性肝細胞癌患者的研究中註意到用褪黑激素治療結果的改善。僅給予患者經導管動脈化療栓塞（TACHE）或將其與褪黑激素組合。值為0.5; TACHE治療組的1年和2年生存率分別為82％，54％和26％，而TAC和褪黑激素組分別為100％，68％和40％。在褪黑激素的情況下，注意到腫瘤可切除性的增加。TACE聯合褪黑激素後14％（7/50）患者進行了兩期切除術，TACEC術後僅4％（2/50）。在用TACHE和褪黑素治療的患者中，注意到IL-2水平的升高，表明褪黑激素的免疫刺激功能對該組患者的治療反應增加的貢獻。

在服用達卡巴嗪和乾擾素-α之後，患有轉移性黑素瘤並伴有疾病進展的患者也觀察到腫瘤反應的增加。褪黑素與低劑量的IL-2和順鉑聯合使用。31％（4/13）患者觀察到客觀腫瘤反應。有5名患者註意到疾病的穩定。

因此，使用褪黑激素有助於減少毒性，並增加化療方案對患有各種鼻炎形式癌症的患者的有效性。

褪黑激素姑息治療

晚期癌症患者的特徵是多症狀症狀。最常見的症狀是疼痛，疲勞，虛弱，厭食，口乾，便秘和體重減輕超過10％。顯示出諸如抗癌，抗衰弱，血小板生成等生物學活性的褪黑激素可用於癌症患者的姑息性治療。

在1440患有晚期實體瘤的研究中，表明，惡病質頻率，無力，血小板減少和淋巴細胞與褪黑激素（在黑暗中20毫克/天，口服）治療的患者顯著下，支持治療比那些僅接受支持治療。

據信褪黑激素在惡病質中的積極作用可以通過其對惡病質發展中涉及的促炎細胞因子水平的影響來介導。在一項涉及100位普通實體瘤患者的研究中，與僅接受維持治療的患者相比，接受維持治療聯合褪黑激素治療的患者體重下降超過10％。接受褪黑激素治療的患者腫瘤壞死因子含量顯著降低（p <0.05）。

據信，即使在沒有抗腫瘤功效的情況下，褪黑激素也可以具有顯著的益處，改善癌症患者的睡眠。在接受抗瘧治療4個月後接受褪黑激素的乳腺癌患者中，與接受安慰劑的患者相比，睡眠質量和持續時間有所改善。

晚期癌症患者不標準的抗腫瘤治療有反應之前，或那些誰了這種治療是禁忌，使用褪黑激素也具有相對於腫瘤反應和生存有益的影響，就證明了隨機對照試驗的結果。

在63例轉移性NSCLC進展靠第一線化學療法（順鉑），治療褪黑激素的背景研究（10毫克/天的劑量口服19:00）導致疾病的穩定化，並且與僅在顯著增加生存年度維持治療。接受褪黑激素的患者組的一般狀況也有所改善。

與類固醇和抗驚厥維持治療的患者相比，患者大腦中的褪黑激素的不可切除的轉移性實體瘤（20毫克20:00 /天）增加了一項為期一年的無病生存率和總生存率。

用褪黑激素治療晚期黑色素瘤患者獲得陽性結果。在一項涉及30名黑色素瘤患者的區域性淋巴結轉移的小型研究中，與對照相比，每日使用褪黑激素（晚上口服20mg /天）導致無病生存率提高。

患者治愈的轉移性腫瘤，其中褪黑激素的導致疾病控制，有免疫抑制調節性T細胞的量統計學上顯著減少，皮質醇節律正常化，血管內皮生長因子分泌減少。

褪黑激素聯合IL-2觀察到晚期癌症患者治療效果的增加。在這些患者中，褪黑激素通過增加T淋巴細胞，NK細胞，SV25 +細胞和嗜酸性細胞的數量增強IL-2的免疫刺激性質。褪黑激素顯著增加轉移性實體瘤患者的IL-2誘導的淋巴細胞增多症。另據報導，褪黑激素是能夠抵消在臨床療效IL-2的嗎啡的負面影響。在治療晚期腎細胞癌，慢性嗎啡處理，使用褪黑激素的增加免疫治療的抗腫瘤功效，IL-2，顯著增加患者的3年生存率。還給出了使用IL-2引起的褪黑激素副作用限制的信息。患者誰在劑量為3百萬IU的接收33 5天IL-2的過程轉移性腎癌/每日和MLT（10毫克/天的劑量口服20:00）M2，標誌著低血壓發作的頻率降低，並嚴重抑鬱症狀相比患者只接受IL-2。在患有晚期實體瘤與IL-2與褪黑激素聯合治療，在70％的病例持續血小板減少，我們觀察到血小板的歸一化。在治療中僅IL-2，在血小板的減少計數與血小板的外圍破壞有關由於巨噬細胞的IL-2系統的活化。

治療局部晚期或常見實體腫瘤（除黑色素瘤和腎癌）比較治療IL-2的（3百萬IU /天20:00，6天/週，4週）的結果和IL-2結合褪黑激素（40毫克，每天在20:00開始的注射前7天IL-2）與IL-2和褪黑激素治療的患者與接受僅IL-2相比，顯示出更高的目標腫瘤消退（11/41至1 / 39，p <0.001）。在同一組患者中，有更高的年生存率（19/41比6/39，p <0.05）。

增加年度存活治療IL-2（3百萬IU /天，持續4週，6天/週）和褪黑激素（40毫克/天），與僅接收支持療法患者的生存期相比，在患有轉移性結腸直腸癌中觀察到，用5-FU和PK治療後進展（9/25比3/25，p <0.05）。

在100名患者的實體瘤，其標準的抗腫瘤治療禁忌進行治療的結果，其中包括白細胞介素-2（4週百萬IU /天）和褪黑激素（40毫克/天），和維持治療的比較。在9/52（17％）患者接受免疫治療觀察到部分腫瘤消退，並且沒有患者接受維持治療。在IL-2處理過的和褪黑激素也觀察到年度存活（五十二分之二十一與5/48，P <0.005），並改善整體狀況（五十二分之二十二與四十八分之八，P <0.01）的比率較高。

改進的腫瘤反應和增加3年存活率設為涉及846患有轉移性實體瘤（NSCLC或胃腸道的腫瘤）大規模試驗隨機接受僅支持療法，支持療法，和褪黑激素（20毫克/天的劑量口服晚上時間）或褪黑激素和IL-2（300萬IU /天皮下，5天/週，持續4週）。在接受維持治療褪黑激素和IL-2的組中註意到最好的結果。

小型非隨機研究的結果也顯示了褪黑素與IL-2聯合用於實體，血液和內分泌惡性腫瘤患者的有效性。

Meta分析的結果證實了褪黑激素在接受化療，放射治療，支持治療或姑息治療的癌症患者中的積極作用。

因此，對21例實體瘤患者治療褪黑素療效臨床試驗的薈萃分析顯示，年均死亡率的相對危險度（RR）平均下降37％。注意到關於完全和部分腫瘤應答以及疾病穩定的效果的改善。OR分別為2.33（95％置信區間（CI）= 1.29-4.20），1.90（1.43-2.51）和1.51（1.08-2.12）。處理後的結果，其中所述褪黑激素聯合化療的，顯示該年死亡率減少的分析（RR = 0.60; 95％CI = 0,54-0,67）和增加的完全和部分反應和穩定病情的數量。廣義PR分別為2.53（1.36-4.71），1.70（1.37-2.12）和1.15（1.00-1.33）。

概括在癌症患者的治療的實踐中使用如褪黑激素，結合IL-2的示出積極的結果，有必要注意進一步研究神經內分泌和免疫病症的重要性都參與腫瘤生長的控制中，為了使用這樣的多官能化合物作為新的組合策略的發展褪黑激素以及其他松果體激素，其生物活性已被研究得更少。

C和。蜂蜜。P. P. Sorochan，I. S. Gromakova，Cand。蜂蜜。N.E. Prokhach，Cand。生物學。科學IA Gromakova，莫O. Ivanenko。褪黑激素在腫瘤學實踐中的應用//國際醫學期刊 - №3 - 2012