預防性治療頭痛

防止頭痛的預防藥物

所謂的抗血清素藥物是第一批用於預防偏頭痛發作的藥物。直到現在它們仍然被使用。Metisergide是一種麥角衍生物，對五羥色胺能神經遞質系統和其他神經遞質系統有著複雜的作用。其他抗血清素藥物，如賽庚啶，匹索米和麥角乙脲，也能夠預防偏頭痛發作。一種有效的偏頭痛預防工具是三環類抗抑鬱藥阿米替林。這種藥物的作用不依賴於它的抗抑鬱作用。所有這些藥物的共同特徵是阻斷5-HT _2A受體的能力。

眾所周知，通過作用於5-HT受體，metisergide能夠阻斷血管和非血管平滑肌的減少。然而，這是不可能的，這些受體的阻斷說明的治療效果antiserotonin劑作為5-HT受體拮抗劑等，例如，米安色林，酮色林和ICI 169369沒有偏頭痛的預防效果。據推測，metisergide及其活性代謝產物methylergometrine的血管收縮作用解釋了其治療活性。長期攝入美塞來苷可抑制神經源性炎症，這也可以解釋其預防偏頭痛發作的能力。

Fozard和Kalkman（1994）建議，5-HT的活化_2B -以及可能的5-HT _2C受體可以在偏頭痛發作的開始起到至關重要的。這一假說是基於關於這些受體的能力metahlorofenilpiperazina激動劑數據惹對照受試者偏頭痛發作和偏頭痛患者，以及事實的預防工具的劑量範圍內protivomigrenoznyh與它們阻斷5-HT的能力相關_2B受體。這種相關性用相對於5-HT的這種經典拮抗劑發現_2B 受體如二甲麥角新鹼，苯噻啶，組織GC 94，賽庚啶，米安色林，以及裝置通常不屬於這個組，例如，阿米替林，氯丙嗪，心得安。一個額外的參數是酮色林，和吲哚洛爾，非protivomigrenoznoy活性的5-HT的弱拮抗劑_2B受體。此外，mRNA的5-HT _2C受體在所有被檢測的血管中發現，和這些受體誘導的內皮依賴性血管舒張，這主要是由於vysvobozheniya氮氧化物的活化。這反過來，可以激活和敏trigeminovaskulyarnye神經元，並開始與偏頭痛有關的神經源性炎症的過程。

GABA-ergic手段

丙戊酸對介導和神經遞質介導的細胞過程多重效應，因此，它可以具有在不同的臨床情況下具有治療效果。GABA能傳遞的放大可能是其行為中最為人所知的。丙戊酸增加GABA在大腦中的含量，刺激合成GAMKferment - 和谷氨酸脫羧酶抑制執行GABA代謝酶的活性。此外，丙戊酸調節其他幾個神經遞質系統，包括用作興奮性和抑制性神經遞質氨基serotonnn，多巴胺，腦啡肽，雖然它是未知的這些作用是否是由於丙戊酸的直接作用或通過增加的GABA能傳遞所介導。在丙戊酸的治療濃度抑制長期反复的放電引起的去極化小鼠皮層和脊髓神經元（麥克萊恩，麥克唐納，1986）。這種效應顯然是由於它們的失活後的恢復電壓依賴性鈉通道的減速。

丙戊酸作為抗偏頭痛的有效性可以通過其對偏頭痛級聯的不同水平的影響來解釋。例如，丙戊酸擴增GABA能引起傳輸所用的皮質抑制病理過程，據推測背後偏頭痛先兆。我們還表明，丙戊酸減少囓齒類動物腦膜神經源性炎症的血漿蛋白外滲模型。這種效果是阻止GABA的拮抗劑_甲受體荷包牡丹鹼，但作用於GABA模擬藥物_阿受體複合物，包括蠅蕈醇，苯二氮類，唑吡坦，和神經類固醇別孕烯醇酮。在尾三叉神經核的水平，優選示出腦膜傳入該丙戊酸減少I和II後腦池內vvedniya辣椒素神經元激活層終止。這樣的效果似乎，因為它模擬butalbitalom和別孕烯醇酮和受阻拮抗劑GABA要由GABA A受體介導的_阿受體荷包牡丹鹼。

在結構上，加巴噴丁是與親脂性環己烷環共價連接的GABA。與GABA不同，加巴噴丁輕易穿透血腦屏障。雖然加巴噴丁已被設計為GABA受體的中樞作用激動劑，它不結合GABA受體和GABA模擬的動作，當離子電滲輸送到在原代培養的神經元。顯然，加巴噴丁通過增加GABA的釋放而以未知機制為代價起作用。其分子靶標可能與類似於L-氨基酸轉運蛋白的區域接近或相同。加巴噴丁對長時間重複放電的神經元沒有永久作用，並且對鈣通道的功能沒有顯著影響。該藥物不影響神經遞質的受體或離子通道的結合位點。由於加巴噴丁似乎增加GABA的突觸水平，其作用可能是由GABA受體介導的，因此可能類似於丙戊酸對頭痛的作用。

卡馬西平和苯妥英用於預防偏頭痛的依據不是未經證實的偏頭痛和癲癇之間關係的假設。卡馬西平是亞氨基二苯乙烯，具有類似三環類抗抑鬱藥和苯妥英的結構。其行動的機制尚未完全了解。卡馬西平已被證明在幾種不同的癲癇實驗模型中有效。苯妥英抑制電擊誘發的癲癇活動的傳播，降低膜的興奮性。其降低大鼠星狀結和脊髓潛能的能力可能表明可能有其他機制治療神經痛。

非甾體抗炎藥

的NSAIDs具有抗炎，鎮痛和解熱作用，廣泛用於頭痛的救濟，同樣對防治。這些藥物抑制環氧合酶，其將花生四烯酸轉化為前列腺素和血栓素，但對脂肪氧合酶的影響很小，其提供的產品leykotrientov。大多數現代NSAID抑制環氧合酶1和2型。據信，環加氧酶2型介導，至少部分，解熱，鎮痛和NSAIDs的抗炎作用的抑制，而環氧合酶類型1的抑制 - 將導致不希望的副作用（特別是胃潰瘍），其具有降低前列腺素的產生相關聯的和血栓素。而阿司匹林，吲哚美辛和布洛芬有環加氧酶1型具有更高的親和力比對環加氧酶2型，雙氯芬酸，萘普生和抑制與相同強度的酶的兩種同種型。藥物，主要是阻斷環氧化酶2型，目前沒有用來治療頭痛。美洛昔康和其他藥物以，作為體外所示，對於COX-2的特定選擇性，用於治療骨關節炎。

通過NSAID包括水楊酸，包括阿司匹林，其不可逆地乙酰COX和其它幾類的有機酸，包括丙酸衍生物（例如布洛芬，萘普生，酮洛芬，氟比洛芬），乙酸衍生物（例如，吲哚美辛和雙氯芬酸）和enolinovye酸（例如，吡羅昔康）， - 它們都與花生四烯酸對COX的活性位點的競爭。儘管對乙酰氨基酚具有弱的抗炎作用，是作為止痛退熱劑更有效。因為它是不表徵，NSAIDs的一些副作用，例如對胃腸道或血小板聚集的封鎖損壞。

非甾體類抗炎藥通常被歸類為溫和止痛劑，但在評估鎮痛活性時，重要的是要考慮疼痛的類型和強度。例如，在某些形式的術後疼痛中，NSAIDs優於阿片類藥物。此外，它們在炎症引起疼痛受體敏化的情況下特別有效，所述疼痛受體在正常情況下機械和化學刺激開始對無痛響應。顯然，這種敏化作用是由位於C纖維上的多形傷害感受器的激發閾值的降低來解釋的。另外，一定的值可能會增加脊髓中央神經元的興奮性。雖然NSAID的作用的確切機制是未知的中央結構，這些製劑能夠通過減慢去甲腎上腺素和血清素的旋轉，以及抑制響應於疼痛刺激血清素的釋放，抑制前列腺素合成在大腦的神經元。它還表明，乙酰水楊酸伊托洛爾可抑制貓的三叉神經尾核。

緩激肽是從等離子體激肽原釋放，細胞因子如腫瘤壞死因子，白介素-1，白介素8與炎症相關的疼痛的發展尤為重要。這些物質有助於前列腺素和可能導致痛覺過敏的其它物質的釋放。神經肽如物質P和CGRP也可以參與疼痛的發病機制。它被示出此一制動效果的三叉神經節，這消除了誘導型COX-2的NSAID的作用在該模型中機構的顯著作用的刺激後5分鐘內觀察到物質P的三叉神經節刺激或給藥後吲哚美辛和乙酰水楊酸塊神經原性腦膜炎。

Opioidы

阿片類藥物降低作用於CNS的不同區域，包括在導水管周圍灰質疼痛刺激的響應，喙腹側髓質分離，黑質，脊髓後角。許多阿片受體主要類別的亞類介導內源性配體的作用。已經鑑定了三種不同的內源性肽家族：腦啡肽，內啡肽，內啡肽。這些肽中的每一個都是單獨前體的衍生物，並且在腦中具有不同的分佈。

雖然嗎啡對mu受體具有相對選擇性的作用，但它能與其他類型的受體相互作用，特別是在高劑量時。臨床上使用的大多數阿片類藥物，包括哌替啶，相對選擇性地作用於μ受體，反映它們與嗎啡的接近度。可待因對阿片受體的親和力非常低，其鎮痛作用與其向嗎啡的轉化有關。丙氧芬也主要與μ受體結合，但是比嗎啡選擇性低，導致鎮痛作用和類似於嗎啡類阿片樣物質的其他中心作用。儘管已經開發了高選擇性的μ受體激動劑，但拮抗劑在鑑定這些受體方面更有用。研究人員使用拮抗劑發現，嗎啡引起脊髓水平（mu2）或上脊髓水平（mu2）鎮痛。隨著全身給藥，嗎啡主要作用於supraspinal mu2受體。同時，主要通過其對mu2受體的作用來解釋呼吸抑制，與胃腸道蠕動減弱相關的便秘。

在脊髓中，並可能在三叉神經核位於突觸前初級傳入纖維，以及突觸後超極化投射神經元介導的阿片樣物質效果制動激活受體。嗎啡塊外源施用的物質P的由於在突觸後神經元閏和脊髓丘腦束的投射神經元，發送在大腦的上覆中心nonitseptivnuyu信息的制動作用的效果。此外，外周受體調節支配發炎組織的小傳入末端的興奮性狀態並減輕痛覺過敏。

在近導體灰質中，阿片樣激動劑間接激活腦脊膜通路和延髓突觸至大腦前部，並調節傳入血流至乾細胞結構。

三環類抗抑鬱藥

多年來，抗抑鬱藥已被用於治療疼痛，理由是它們能減少伴隨抑鬱症。然而，事實上，阿米替林-唯一的抗抑鬱藥，其預防偏攻擊的能力可以證明的證據表明，抗偏頭痛效果不與抗抑鬱作用有關。最初人們認為三環類抗抑鬱藥具有通過在突觸間隙增加血清素和去甲腎上腺素的濃度，導致適應性改變突觸後受體，包括β-腎上腺素能受體和5-HT的治療效果₂受體。丙咪嗪和選擇性再攝取抑製劑氟西汀，以相同的方式如阿米替林血清素的功能，但只給出最小的偏頭痛預防效果。

假定，阿米替林效應可以解釋5-HT的封鎖_2A受體，然而，研究表明，動作antiserotoninovym藥物沒有與此相關的受體類型的封鎖。血管5-HT _2B受體的阻斷也被認為是可能的作用機制。是阿米替林可通過阻斷NMDA受體通過不與單胺再攝取的抑制相關聯的機制衰減大鼠炎性痛覺過敏的興趣的數據。由數據支持的操作的這個特定的機制，其他三環類抗抑鬱藥，例如地昔帕明，賽庚啶和和卡馬西平，在一定濃度減少NMDA介導的受體活化的重要性增加鈣的細胞內水平²⁺在神經元培養物。

鈣通道拮抗劑

鈣通道拮抗劑（鈣通道阻滯劑），也被稱為抑製劑或阻斷劑慢速信道輸入的Ca ²⁺ -一組異質性的藥物，包括幾類阻斷各種類型的Ca藥物²⁺ 通道。究其原因，使用鈣通道拮抗劑作為藥物預防偏頭痛發作是他們防止腦血管痙攣，保護神經細胞缺氧，這被認為是偏頭痛發作期間已經發生的能力。儘管如此，現在認為這些現像在偏頭痛中不起重要作用。尼莫地平比氟桂利嗪更有效，它可以預防人類腦顳動脈鈣誘導的痙攣。然而，這與氟桂利嗪是最有效的拮抗劑之間的數據對比，鈣通道裝置，用於預防偏頭痛發作，而在最佳的最小尼莫地平的效力。這表明flunarisin的作用與其對中樞神經系統的直接作用有關。

鈣通道的阻斷不是氟桂利嗪的唯一作用機制，其也與中樞組胺能，多巴胺能和血清素能受體相互作用。建議鈣離子通道拮抗劑通過抑制皮質擴散抑制（CRD）來預防偏頭痛發作，這可能是偏頭痛發作的原因。然而，只有高劑量的氟桂利嗪能夠增加CRP閾值，而在其他研究中，這些數據不能被再現。小鼠的鈣通道拮抗劑室內給藥引起鎮痛，但尼莫地平在該模型中的效力高於烏氟尼利嗪。

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β受體阻滯劑

科學家偶然發現β-腎上腺素能阻止偏頭痛發作的能力，他們報告服用普萘洛爾的心絞痛患者偏頭痛嚴重程度減輕。許多臨床試驗證實普萘洛爾和其他β受體阻滯劑包括納多洛爾，美托洛爾，噻嗎洛爾的有效性。相比之下，許多其他藥物，包括醋丁布洛爾，oxprenolol，阿普洛爾和吲哚洛爾已被證明對偏頭痛無效。在這方面，建議只有缺乏固有擬交感活性的藥物才具有抗偏頭痛作用。

一些β受體阻斷劑與動物和人類的大腦中的5-HT _1A受體相互作用。刺激這些受體在縫核的5-羥色胺能神經元上抑制它們的放電。的5-HT1激動劑的抑製作用_{| A}受體可以通過普萘洛爾被阻止。儘管如此，β受體阻滯劑對5-HT _1A受體的親和力程度有很大不同。例如，吲哚洛爾 - 這種性質特別明顯的藥物不具有抗偏頭痛活性。相反，許多具有抗血管活性的β-腎上腺素阻滯劑，包括普萘洛爾和噻嗎洛爾，對5-HT _1A受體僅有中等親和力。因此，這類受體的親和力與抗偏頭痛活性之間沒有相關性。另外，阿替洛爾與所有5-HT受體亞型完全不相互作用，但正如兩項獨立臨床試驗所顯示的那樣，它是一種有效的抗偏頭痛。因此，一些β-腎上腺素阻滯劑的抗心絞痛效果不能僅由其阻斷5-HT受體的能力來解釋。

據報導，β受體阻滯劑protivomigrenozny效果可能是由於他們對中央兒茶酚胺系統的影響。當研究性負偏差（CCW） -慢陰性腦電位，通過在尋求用警告刺激的簡單精神運動反應的表面電極檢測的事件相關聯的-它表明unelechennyh偏頭痛患者的健康和那些從緊張型頭痛患相比，這種潛力大大增加，其滅絕力度減弱。但在β受體阻滯劑治療的背景下，CCW正常化。這表明，這些藥物以防止偏頭痛發作的能力可以解釋中樞神經系統的影響。它應該，但是，需要注意的是，雖然阿替洛爾不佳穿透血腦屏障，這是很有效的手段protivomigrenoznym。因此，在偏頭痛β受體阻滯劑的作用機制尚不清楚。

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多巴胺受體拮抗劑

吩噻嗪，例如氯丙嗪或丙氯拉嗪具有三環結構，其中兩個苯環通過硫和氮原子連接，並且側碳鏈離開氮原子。對於不斷擴大的雜環抗精神病藥物組為對映體取代的苯甲酰胺，包括甲氧氯普胺，其被廣泛用於胃腸疾病。吩噻嗪和苯甲酰胺是多巴胺受體拮抗劑，具有廣泛的藥理活性。它們對5-羥色胺和組胺受體，腎上腺素受體和膽鹼能受體也具有不同程度的阻斷作用。

吩噻嗪類和苯甲酰胺類方框噁心和由阿樸嗎啡和某些麥角生物鹼，其相互作用與中央多巴胺受體延髓的化學感受器觸發區誘導的嘔吐。抗精神病藥在低劑量最為明顯的止吐作用。的引起的動作的棘手神經節對胃腸道嘔吐或由於局部藥物或其他因素的影響，不會被阻止由抗精神病藥物，雖然高度哌嗪和丁酰苯類有時裁剪噁心引起前庭刺激。

雖然吩噻嗪類藥物在偏頭痛中的作用機制尚不清楚，但提示氯丙嗪能影響血清素能傳遞。另一種可能的解釋是，由於抗精神病作用，對疼痛無動於衷，導致其減弱。

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其他物質

鋰。最輕的鹼金屬與鈉離子和鉀離子具有共同特性。儘管在動物組織中發現了微量的鋰，但其生理作用仍然未知。目前，兩種鋰鹽，碳酸鋰和檸檬酸鋰被用作治療劑。在治療濃度中，鋰離子（Li ⁺）對健康個體沒有顯著的促精神效應，這將其與其他精神藥物區分開來。1949年鋰鹽被引入精神病學治療躁狂症。儘管其作用的確切機制尚不清楚，但細胞作用的許多方面已被研究。Li ⁺與鈉離子和鉀離子的區別在於它的一個重要特徵是相對於生物膜的分佈梯度很小。儘管鋰可以在神經細胞中產生動作電位的過程中替代鈉，但它不能被認為是Na ⁺泵的合適底物，因此不能支持膜電位。目前還不清楚Li ⁺與神經細胞對其他單價或二價陽離子的轉運是否存在相互作用。

鋰可以破壞神經傳遞，影響神經遞質，受體，第二介質系統。例如，認為鋰的抗抑鬱，抗躁狂和預防性抗偏頭痛作用與其對5-羥色胺能傳遞的作用有關。還顯示鋰能夠影響肽在大鼠腦的不同區域中的濃度。因此，長時間使用鋰的被放大的P物質樣免疫反應性在紋狀體，伏隔核和額葉皮層，但不是在丘腦，海馬或軀幹。還發現鋰阻斷由P物質和血管活性腸肽引起的孤立的豬眼動脈的擴張，而不是CGRP。

苯乙肼。用於誘導抑鬱症的第一種單胺氧化酶抑製劑（MAO）是肼的衍生物，肼是一種具有顯著肝毒性的物質。Fenelzin是苯乙胺的肼類似物，苯乙胺是MAO的底物。肼化合物是不可逆的MAO抑製劑，其作用於分子的特定區域：在氧化MAO製劑形成活性中間體後，它們攻擊並失活黃素修飾基團。基於MAO抑製劑能夠增加內源性血清素水平的假設，已經使用MAO抑製劑來預防偏頭痛。然而，一項關於苯乙肼的開放性研究並未揭示其對偏頭痛的預防作用與血小板中5-HT水平增加之間的相關性。調節單胺能轉移至中樞神經系統似乎更好地解釋了苯乙肼在偏頭痛中的治療效果。像其他抗抑鬱藥一樣，MAO抑製劑導致大腦中5-HT ₂受體和β-腎上腺素受體的敏感性逐漸降低。

Glyukokortikoidы

它們能夠根據各種因素（包括輻射，機械，化學，傳染和免疫學）預防或抑制炎症。炎症的抑制，至少部分歸因於磷脂酶A2，這導致前列腺素和白三烯和protivomigrenozny的合成減少的活性的抑制可以解釋這些藥物的效果。各種機制涉及糖皮質激素抑制炎症。現在已知糖皮質激素抑制對產生炎症反應至關重要的因子的產生。結果，血管活性和化學毒性因子的釋放減少，脂解酶和蛋白水解酶的分泌減少，並且白細胞外滲減弱。另外，糖皮質激素抑制白細胞介素（IL-1，IL-2，IL-3，IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNFα）的產生。

已顯示地塞米松選擇性抑制環加氧酶-2的表達。因此，這種酶可以是糖皮質激素的另外靶標。而且，地塞米松和其他糖皮質激素具有止吐作用，儘管這種作用的機制是未知的。