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健康

藥物在肝臟中的代謝

,醫學編輯
最近審查:11.04.2020
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階段1

代謝藥物的主要係統位於肝細胞的微粒體部分(在光滑的內質網中)。它包括具有混合功能的單加氧酶,細胞色素C-還原酶和細胞色素P450。輔因子是細胞溶質中還原的NADPH。這些藥物經過羥基化或氧化,從而增加了它們的極化。階段1的替代反應是使用醇脫氫酶將乙醇轉化為乙醛,其主要在胞質溶膠中檢測。

酶誘導引起巴比妥類,醇,麻醉藥,抗驚厥藥,和低血糖(灰黃黴素,利福平,glutetimid),保泰松和甲丙氨酯。酶的誘導可能是開始藥物治療後肝臟增加的原因。

階段2

藥物或其代謝物暴露於的生物轉化包括它們與小內源性分子的結合。提供它的酶對肝臟沒有特異性,但在高濃度時發現它。

主動運輸

該系統位於肝細胞的膽末。運輸是在能源消耗的情況下進行的,取決於運輸物質的飽和程度。

排泄與膽汁或尿液。藥物生物轉化產物可以用膽汁或尿液排出體外; 分離方法由許多因素決定,其中一些尚未研究。高度極性的物質以及偶聯後極性變大的代謝物以膽汁以不變的形式排出。分子量大於200 kDa的物質也會隨膽汁排泄。該物質的分子量越低,其在尿中排泄得越多。

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細胞色素P450系統

位於內質網肝細胞網絡中的血紅素蛋白系統P450提供藥物代謝; 同時形成毒性代謝物。至少有50種P450系統的同工酶已經確定,毫無疑問,它們中有更多。這些酶中的每一種都由單獨的基因編碼。在人體中,藥物的代謝由屬於三個家族的細胞色素P450-I,P450-II和P450-III提供。每個細胞色素P450分子都有獨特的底物位點,能夠結合藥物(但不是全部)。每種細胞色素能夠代謝幾種藥物。在這種情況下,酶的催化活性的遺傳差異會導致藥物的特異性發展。例如,P450-I-D6同工酶的異常表達顯示異喹胍(抗心律失常藥物)代謝惡化。大多數β-受體阻滯劑和抗精神病藥物代謝相同的酶系統。通過聚合酶鍊式反應(PCR)揭示細胞色素P450-II-D6突變基因的位點,可以確定異喹胍喹的代謝紊亂。這使我們希望將來有可能預測對藥物的病理反應。

P450-II-E1同工酶參與對乙酰氨基酚代謝的親電子產物的形成。

同工酶P450-III-A參與環孢菌素以及其他藥物,特別是紅黴素,類固醇和酮康唑的代謝。同功酶P450-II-C的多態性影響美芬他因,地西泮和許多其他藥物的代謝。

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酶的誘導和藥物相互作用

作為誘導的結果,細胞色素P450系統的酶含量的增加導致毒性代謝物產生的增加。據揭示,在移植的肝臟中,P450系統的酶的表達和苯巴比妥的誘導保留在肝細胞中,而不管它們在腺泡中的位置或血竇的狀態如何。

當兩種活性藥物競爭酶的一個結合位點時,具有較少親和力的藥物的代謝減慢並且其持續時間增加。

乙醇誘導P450-II-E1的合成,從而增加撲熱息痛的毒性。異煙肼對乙酰氨基酚的毒性也增加,這也誘導了P450-II-E1的合成。

利福平和類固醇誘導P450-III-A代謝環孢菌素。這解釋了與這些藥物聯合使用時,血液中環孢素水平的下降。環孢菌素,FK506,紅黴素和酮康唑競爭P450-III-A同工酶的結合位點,因此血液中環孢菌素的水平隨著這些藥物的施用而增加。

奧美拉唑誘導P450-IA。這種同工酶在致癌物,致癌物和許多藥物物質的生物轉化中起著重要的作用。也許服用奧美拉唑會增加患腫瘤的風險。

未來,將有可能確定P450譜並鑑定處於藥物不良反應高風險的個體。為了修飾P450譜,可以使用選擇性抑製劑或誘導劑。

免疫肝毒性

代謝物可以是肝細胞蛋白質的半抗原並導致其免疫損傷。P450系統的酶可以參與這個過程。在肝細胞膜上有幾種同工酶P450,其誘導可導致特異性抗體的形成和對肝細胞的免疫損傷。

在由氟烷引起的肝炎中,在患者血清中檢測到受該藥物損害的肝蛋白微粒體抗體。

與利尿劑和噻吩酸的特異性伴隨著與肝臟和腎臟微粒體(抗LKM II)相互作用的自身抗體的出現。這些抗體所針對的抗原屬於P450-II-C家族,其也參與噻吩酸的代謝。

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