肝脏中的药物代谢

第一阶段

主要药物代谢系统位于肝细胞的微粒体部分（光滑内质网内）。它包括混合功能单加氧酶、细胞色素C还原酶和细胞色素P450。辅因子是胞质溶胶中的还原型NADP。药物发生羟基化或氧化，从而增强其极化。另一个1期反应是乙醇通过主要存在于胞质溶胶中的醇脱氢酶转化为乙醛。

巴比妥类药物、酒精、麻醉剂、降血糖药和抗惊厥药（灰黄霉素、利福平、格鲁米特）、苯丁诺酮和甲丙氨酯均可引起酶诱导。酶诱导可能是药物治疗后肝脏肿大的原因。

第 2 阶段

药物或其代谢物经历的生物转化包括其与内源性小分子的结合。确保这一过程的酶并非肝脏特有，而是在肝脏中以高浓度存在。

主动运输

该系统位于肝细胞的胆管极。运输是在消耗能量的情况下进行的，并且取决于运输物质的饱和程度。

随胆汁或尿液排泄。药物生物转化产物可随胆汁或尿液排泄；排泄方式受多种因素影响，其中一些因素尚未得到深入研究。强极性物质以及结合后极性增强的代谢物，会以原形随胆汁排泄。分子量超过 200 kDa 的物质也会随胆汁排泄。分子量越低的物质，随尿液排泄的量越多。

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细胞色素P450系统

P450血红素蛋白系统位于肝细胞内质网，负责代谢药物并产生毒性代谢物。目前已鉴定出至少50种P450系统的同工酶，而且毫无疑问还会有更多。每种酶都由一个独立的基因编码。在人体中，药物代谢由三个家族的细胞色素提供：P450-I、P450-II和P450-III。每个细胞色素P450分子都有一个独特的底物位点，可以与药物结合（但并非所有药物都能结合）。每种细胞色素都能代谢多种药物。酶催化活性的遗传差异可能导致药物特异质性的产生。例如，当P450-I I-D6同工酶表达异常时，可以观察到抗心律失常药物异喹啉（distrisoquine）的代谢障碍。大多数β受体阻滞剂和神经安定剂也由同一酶系统代谢。可以通过使用聚合酶链式反应（PCR）检测突变细胞色素 P450-II-D6 基因区域来识别受损的异喹啉代谢，这带来了希望，即未来可以预测对药物的病理反应。

P450-II-E1同工酶参与对乙酰氨基酚代谢亲电产物的形成。

P450-III-A同工酶参与环孢素以及其他药物（尤其是红霉素、类固醇和酮康唑）的代谢。P450-II-C同工酶的多态性影响美芬妥英、地西泮和许多其他药物的代谢。

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酶诱导和药物相互作用

诱导导致细胞色素P450酶含量增加，从而导致毒性代谢物的产生增加。研究发现，在移植肝脏中，无论肝细胞位于腺泡中的位置或处于窦状隙中何种状态，P450酶的表达及其受苯巴比妥诱导的效应均得以保留。

当两种活性药物竞争酶上的同一结合位点时，亲和力较低的药物的代谢会减慢，其作用时间会延长。

乙醇会诱导 P450-II-E1 的合成，从而增加对乙酰氨基酚的毒性。使用异烟肼治疗也会增加对乙酰氨基酚的毒性，因为异烟肼也会诱导 P450-II-E1 的合成。

利福平和类固醇会诱导P450-III-A同工酶，而P450-III-A会代谢环孢素。这解释了环孢素与这些药物合用时血药浓度会降低的原因。环孢素、FK506、红霉素和酮康唑会竞争P450-III-A同工酶的结合位点，因此，服用这些药物时，环孢素的血药浓度会升高。

奥美拉唑可诱导P450-IA。该同工酶在致癌物、致癌物和许多药物的生物转化中起着重要作用。服用奥美拉唑可能会增加罹患肿瘤的风险。

未来将有可能确定P450谱，并识别出药物不良反应高风险的个体。选择性抑制剂或诱导剂可用于改变P450谱。

免疫肝毒性

该代谢物可能是肝细胞蛋白的半抗原，并对其造成免疫损伤。P450系统酶可能参与此过程。肝细胞膜上有多种P450同工酶，这些同工酶的诱导可能导致特异性抗体的形成，并对肝细胞造成免疫损伤。

在由氟烷引起的肝炎中，在患者血清中检测到了针对该药物损伤的肝微粒体蛋白的抗体。

对利尿剂和噻吩酸的特异性反应伴随与肝脏和肾脏微粒体相互作用的自身抗体（抗LKM II）的出现。这些抗体所针对的抗原属于P450-II-C家族，该家族也参与噻吩酸的代谢。