炎性肌病的发病机制

皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎中炎症浸润的存在主要提示自身免疫机制在这些疾病的发病机制中的重要性。HLA抗原研究表明，皮肌炎和多发性肌炎患者的HLA-DR3抗原更常与HLA-B8处于连锁不平衡状态。然而，在这些疾病中，尚无一种特异性足以满足自身免疫性疾病诊断标准的抗原。

在皮肌炎中，肌内血管可观察到严重的血管病变，并伴有明显的B淋巴细胞浸润，并且在肌束膜血管壁中存在免疫球蛋白和补体成分C3的沉积。使用光学和电子显微镜可以通过免疫组织化学方法检测补体C5b-9的膜攻击复合物(MAC)成分。巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞也存在，但程度较小。这些数据表明，补体依赖性的肌内毛细血管损伤是由免疫球蛋白或免疫复合物介导的，并且可能导致毛细血管密度降低，从而出现缺血、微梗死以及随后的炎症性肌肉损伤。在皮肌炎（而非多发性肌炎）中，通过研究信号转导和转录激活因子1 (STAT 1)的表达，可以检测到细胞因子活性的局部差异。这种化合物在萎缩的束周肌纤维中的浓度尤其高。由于已知γ干扰素能够在体外激活STAT 1，因此它可能与缺血一起导致皮肌炎中束周围肌纤维发生病理变化。

与皮肌炎不同，多发性肌炎的体液免疫机制不如细胞免疫机制重要，免疫攻击的主要目标是肌内膜，而不是肌束膜。未坏死的肌纤维被 CD8 ⁺细胞毒性淋巴细胞包围和浸润，其寡克隆性可通过 T 细胞受体分型显示。在肌内膜的受影响区域中， B 淋巴细胞、CD ^{+淋巴细胞和巨噬细胞较少见。这些数据表明，多发性肌炎中的肌纤维损伤是由细胞毒性 CD8+}淋巴细胞介导的，这些细胞可识别肌纤维表面与主要组织相容性复合体 (MHC) I 分子相关的抗原肽。细胞毒性细胞损伤肌纤维的机制之一是释放介质穿孔素。在对皮肌炎和多发性肌炎患者肌肉活检样本进行半定量PCR、免疫组织化学和共聚焦激光显微镜研究后发现，在近50%的CD8 ⁺淋巴细胞中，穿孔素的定向载体指向与其接触的肌纤维。在皮肌炎中，炎症T细胞胞浆中的穿孔素定向更加混乱。因此，肌纤维表面抗原与T细胞受体的相互作用可启动穿孔素的分泌，从而导致多发性肌炎中的肌纤维损伤。

肌纤维损伤的另一种可能机制涉及 Fas 的激活，这会引发程序性细胞死亡（细胞凋亡）的级联反应。研究人员在 3 名皮肌炎患者、5 名多发性肌炎患者、4 名 CF 患者和 3 名杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者中研究了这一过程。在对照肌肉中未检测到 Fas，但在这四种疾病的肌纤维和炎症细胞中均检测到了 Fas。在多发性肌炎和 CF 中，检测到的 Fas 肌纤维比例高于皮肌炎和 DMD。然而，在多发性肌炎和包涵体肌炎中，也检测到了更高比例的肌纤维中的维生素 B12，而维生素 B12 可以保护细胞免于凋亡。因此，对 Fas 诱导的细胞凋亡的潜在敏感性可能会被维生素 B12 增强的保护作用所抵消。值得注意的是，目前没有证据表明多发性肌炎、皮肌炎或包涵体肌炎中的肌纤维或炎症细胞会发生凋亡级联反应。

多发性肌炎也可发生肌纤维坏死，但其严重程度低于非坏死性肌纤维损伤。巨噬细胞可能在坏死区域占主导地位，而CD8+淋巴细胞则少见得多。因此，多发性肌炎也可能发生体液免疫过程，肌纤维损伤由抗体（可能包括补体，而非细胞毒性T淋巴细胞）介导。

目前，触发多发性肌炎免疫反应的抗原尚不清楚。有人认为病毒可能发挥了诱发作用，但所有从多发性肌炎肌肉中分离特定病毒抗原的尝试都失败了。然而，也有人认为病毒可能仍然参与启动易感个体针对肌肉抗原的自身免疫反应。包涵体肌炎中的包涵体最初被鉴定为“粘液病毒样结构”，但尚未发现Mstrong中包涵体或细丝的病毒来源的进一步证据。然而，与多发性肌炎一样，在包涵体肌炎中，病毒可能启动了导致肌肉损伤的宿主反应。

鉴于包涵体肌炎的炎症性质及其与多发性肌炎的临床相似性，其自身免疫性病因被认为是主要假说。然而，包涵体肌炎对免疫抑制疗法的相对抵抗以及肌纤维中意外存在的β-淀粉样蛋白、成对的卷曲细丝和过度磷酸化的tau蛋白提示，包涵体肌炎的发病机制可能与阿尔茨海默病相似，并且淀粉样蛋白代谢改变可能是其发病机制的关键因素。然而，尽管包涵体肌炎是老年人中最常见的肌病，但阿尔茨海默病和包涵体肌炎合并发病的情况却很少见。此外，在包涵体肌炎中，被细胞毒性T细胞浸润的非坏死纤维比伴有嗜刚果红淀粉样蛋白沉积的纤维多几倍。此外，包涵体肌炎的肌肉变化并非完全特异性——在眼咽肌营养不良症中已描述了膜状囊泡和丝状包涵体。因此，与导致阿尔茨海默病神经元损伤的特定淀粉样蛋白代谢紊乱相比，自身免疫反应似乎仍然是导致肌肉损伤的更可能的启动因素。

一份报告也支持自身免疫性病因，该报告在 7 名 CF 患者中发现了表达 MHC-1 并被 CD8+ 淋巴细胞浸润的非坏死纤维。这 7 名患者均发现了 DR3 等位基因。另一项研究指出，与外周血淋巴细胞相比，T 细胞受体 Va 和 Vb 家族在肌肉中的使用更为有限，这表明在包涵体肌炎的炎症区域，T 淋巴细胞选择性归巢和局部增殖。包涵体肌炎患者的副蛋白血症 (22.8%) 发病率也较高。然而，阿尔茨海默病特征性的淀粉样斑块的许多成分都存在于包涵体肌炎的肌纤维中，这当然需要解释。将β-淀粉样蛋白前体基因直接导入正常人肌纤维培养物中，可导致嗜刚果红细胞增生、β-淀粉样蛋白阳性细丝以及细胞核内管状丝状内含物的出现，提示淀粉样蛋白表达增加可能引发病理级联反应。此外，已有研究表明，CF中积聚的大多数蛋白质（包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白）都存在于人体神经肌肉接头处。

将包涵体肌炎的发展与自身免疫过程和淀粉样蛋白代谢紊乱联系起来的假设并不相互排斥。自身免疫反应可能引发病理过程，随后淀粉样蛋白的过度表达会增强这一过程。大多数包涵体肌炎患者对免疫抑制疗法的抵抗并不能排除自身免疫假说，这可以通过以下事实来解释：自身免疫反应仅触发病理级联反应（包括淀粉样蛋白代谢紊乱），然后独立于免疫过程进行。例如，包涵体肌炎患者75%的空泡肌纤维含有染色的神经元和诱导型一氧化氮合成酶以及硝基酪氨酸包涵体。这表明自由基的产生可能增加，这可能在发病机制中发挥一定作用，但对免疫抑制疗法具有抵抗力。氧化应激可能导致包涵体肌炎中线粒体DNA出现多处缺失。即使假设该病理过程是由对抗原的反应引发的，由于抗原激活细胞毒性T细胞的性质尚不明确，以及淀粉样蛋白沉积问题尚不明确，因此，无论是自身免疫过程还是淀粉样蛋白过表达假说本身都无法令人满意地解释包涵体肌炎的发病机制。因此，这些假说无法作为该疾病合理选择治疗方案的依据。

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