诊断和治疗卵巢癌的现代方法

进入新世纪，卵巢癌（OC）仍然是最严重的肿瘤疾病之一。卵巢癌在妇科肿瘤病理中发病率位居第三位，是癌症患者死亡的主要原因。在肿瘤发病率结构中，卵巢肿瘤位居第5-7位，占女性恶性肿瘤的4-6%。

文献综述的目的是研究卵巢癌诊断和治疗的现代方面。

根据俄罗斯布洛欣癌症研究中心（RAMS）妇科的数据，I期卵巢癌患者的5年生存率为75.2%，II期为41.1%，III期为35.0%，IV期为17%。根据国际妇产科医师联合会（1998年）基于全球100个癌症中心10912例卵巢癌病例的观察结果，64%的患者在开始初步治疗时已处于晚期阶段，而所有分期患者的5年生存率不超过69%，III-IV期患者的生存率在不同国家为5%至24%。

在乌克兰，卵巢癌的发病率为每十万人16.4人，死亡率为每十万人9.8人。

卵巢癌患者的年龄范围在40至60岁之间，甚至更大。乌克兰的发病高峰年龄为60至64岁。就病变的成分和性质而言，上皮性肿瘤是最大的一类。这些肿瘤包括浆液性上皮肿瘤、黏液性上皮肿瘤、子宫内膜样上皮肿瘤、透明细胞上皮肿瘤、混合性上皮肿瘤、未分类的上皮性肿瘤、布伦纳肿瘤和未分化癌。

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卵巢癌的病因是什么？

毫无疑问，恶性肿瘤（包括卵巢癌）的发生源于终末细胞（性细胞）和体细胞遗传机制的损伤，这使得这些细胞对环境致癌因素的影响更加敏感，从而引发恶性肿瘤的发生。根据最初突变发生在哪个细胞（性细胞还是体细胞），癌症可以是遗传性的，也可以是散发性的。

致力于识别卵巢癌遗传形式和遗传异质性的基础著作是 H. Lynch 的著作，其中他指出，家族史中约有 18% 的癌症患者的亲属患有各种部位的癌症，尤其是女性生殖系统器官的癌症。

卵巢癌和乳腺癌遗传性分子遗传学研究的重大成就之一是BRCA1（乳腺癌相关基因）和BRCA2基因的发现，这两个基因的末端突变显然决定了这些肿瘤的遗传易感性。人们曾认为，遗传性卵巢癌综合征至少部分是由高外显率隐性基因的显性常染色体遗传所致。1990年，第一个基因BRCA1被定位在17号染色体的长臂上，该基因被认为是乳腺癌和卵巢癌的抑制基因。BRCA1基因位于17q21位点。有观点认为BRCA1参与调节细胞分裂转录、诱导细胞凋亡、DNA修复和重组以及维持基因组稳定性的过程。对BRCA1表达的研究也支持该基因参与调节细胞生长和/或分化的观点。

BRCA1 表达与细胞增殖和分化的相关性提示，BRCA1 参与调控确保终末细胞分化和维持表型能力的遗传程序。与 BRCA2 遗传相关的区域在物理上被定位于 13ql2-13。在散发性乳腺癌和卵巢癌中，13 号染色体的该区域经常发生杂合等位基因的丢失。

在散发性卵巢肿瘤中，检测到了高比例的 p53 基因突变（29% 至 79%）、表皮生长因子受体表达增加（9% 至 17%）、Her2/neu 基因表达（16% 至 32%）和 Kiras 基因激活。

如何诊断卵巢癌？

卵巢癌的早期诊断十分困难，因为早期阶段该疾病缺乏特异性的临床症状。因此，70%的患者确诊时已是晚期。卵巢癌的进展主要源于其经腹膜播散。这也解释了该疾病早期症状不明显的原因。

卵巢癌原发患者的检查按照国际抗癌联盟（UICC）的建议进行，以达到卵巢癌患者诊断和监测的精细化。

目前，临床上广泛使用肿瘤相关标志物 CA-125（癌抗原 12.5）检测来检测卵巢肿瘤患者，以进行早期诊断和鉴别诊断。1981 年，RC Bast 等人首次获得并描述了针对该抗原的单克隆抗体。其鉴别水平被认为是 35 U/ml。在胚胎发生过程中，CA-125 由胎儿浆膜上皮细胞及其衍生物表达，也存在于体腔上皮和胎盘提取物中。在成人中，该蛋白质的表达微弱，仅保留在源自胎儿浆膜的组织中，例如腹膜和胸膜腔的间皮、心包、子宫内膜、输卵管上皮和宫颈内膜。同时，该标志物在血清中的值接近于零。

血清CA-125水平升高不仅是卵巢肿瘤的特征。在急性肝炎、胰腺炎、腹膜炎、结核病、各种病因的腹腔积液、子宫内膜异位症以及月经期间，均有该标志物呈阳性的病例报道。

在检查I期患者血清时，CA-125值与正常值无差异，平均为28.8 U/ml，这表明该检测方法对这些患者的早期诊断价值值得怀疑。从II期开始，标志物水平显著升高，平均为183.2 U/ml。在晚期阶段，标志物水平升高幅度更大，有时可达数千个单位。疾病分期越高，腹膜转移性病变越大，CA-125平均值就越高。

CA-125标志物可用于监测治疗效果。为此，必须在每次化疗后测定其水平。

CA-125 检测有助于早期发现疾病复发。如果缓解期患者的 CA-125 水平呈“阳性”，则几乎 100% 意味着存在隐性复发。

目前正在进行研究使用癌胚抗原 (CEA) 和 CA-19-9 来诊断卵巢癌。

恶性上皮性卵巢肿瘤的主要特征是植入转移，这种转移沿着卵巢的长度发生，并且随着腹腔内液体的流动，肿瘤细胞从受影响的卵巢组织表面脱落。

卵巢癌如何治疗？

在卵巢癌患者的治疗中，主要采用3种方法：手术、药物和放射治疗。

目前，手术干预作为一种独立的治疗方法和一系列治疗措施中最重要的阶段，被赋予了首要地位。几乎所有卵巢肿瘤都应进行正中开腹手术。这样可以彻底修复腹部器官和腹膜后空间。

手术的彻底性通过残留肿瘤的大小来评估：最佳细胞减灭术 - 没有残留肿瘤，但 CA-125 水平仍然升高，有时观察到腹水或胸膜炎；次全切除术 - 残留肿瘤最大尺寸可达 2 cm 或沿腹膜有少量播散；非最佳 - 残留肿瘤超过 2 cm。

如果肿瘤分化程度中度或低度，或术中发现病变分期发生变化，则无法进行器官保留手术。此时，可行子宫及附件切除术。

文献资料表明，即使是临床医生认为的“早期”卵巢癌I-II期患者，通过针对性检查也能诊断出不同部位的腹膜后淋巴结转移。一项大型合作研究显示，开腹手术是确定卵巢癌分期最准确的方法。同时，在100例I-II期卵巢癌患者中，28%的推测I期患者和43%的推测II期患者被诊断为晚期。腹膜后淋巴结转移的触诊和目视诊断存在困难，这是因为即使受肿瘤影响的淋巴结也不会肿大，具有致密的弹性组织，可以自由或相对移位。此外，仅在主动脉旁区就有80至120个腹膜后淋巴结，几乎每个淋巴结都可能受到转移的影响。

对于腹膜后淋巴结转移性病变，且标准手术后腹腔内无肿瘤残留者，可进行扩大手术（标准体积及淋巴结清扫）。在这种情况下，可清扫髂骨淋巴结、主动脉旁淋巴结，必要时还可清扫腹股沟淋巴结。

当肿瘤影响邻近器官时，进行联合手术。对卵巢癌患者进行联合手术时，主要进行部分肠道、泌尿道、肝脏的切除以及脾脏的切除。

需要注意的是，许多作者认为，在实施最佳手术方案的情况下，扩大手术干预的标准范围，即进行联合手术是合理的。如果在联合手术中残留超过2厘米的肿瘤，则长期治疗效果并不会改善。

根据残留肿瘤的大小，手术分为以下几种类型：

1. 初次肿瘤细胞减灭术：在开始后续治疗前，尽可能多地切除肿瘤和转移灶。其目标应是完整切除或尽可能多地切除肿瘤。
2. 中期细胞减灭术：在患者短期诱导化疗（通常2-3个疗程）后进行。
3. “二次检查”手术是一种诊断性剖腹手术，用于在化疗后没有出现疾病临床表现的情况下评估残留肿瘤。
4. 二次细胞减灭术：大多数二次细胞减灭术是针对联合治疗后出现的局部复发而进行的。
5. 姑息手术：主要用于缓解患者的病情，例如因粘连或疾病进展而导致肠梗阻的情况。

手术可以快速有效地缩小肿瘤，但无法完全清除所有存活的肿瘤细胞。因此，不应高估手术的生物学意义。将1公斤肿瘤缩小至1克重的残留肿瘤，细胞数量将从1012个减少到109个。如果没有其他治疗，这种努力显然毫无意义，但对于化疗的成功实施至关重要。

化疗和手术被认为是卵巢癌患者治疗的重要组成部分。大多数临床医生都认识到在卵巢癌的各个阶段都需要化疗。

对于腹膜和大网膜巨大肿瘤病变，并有向前腹壁内生长的迹象；卵巢肿瘤的浸润性生长（表现为沿小骨盆腹膜融合播散，肠管明显移位，盆腔器官位置改变，肿瘤位于腹膜后，并有向主要血管内生长的迹象）；严重渗出 - 胸膜炎/腹水，建议进行术前化疗。

评估化疗效果后，进行细胞减灭手术。

自20世纪初以来，卵巢癌的放射治疗经历了极其复杂的发展历史。多年来，人们尝试过所有可用的放射治疗类型和方法，用于治疗恶性卵巢肿瘤：从深部X射线治疗、手持式钴和镭涂药器、静脉和腔内注射放射性药物，到远处γ射线治疗。远处放射治疗的种类繁多，从单个肿瘤病灶的局部照射到盆腔器官和腹腔的照射；采用静态和旋转模式；开放野照射以及重要器官的屏蔽。在这种情况下，对于局部和广泛性肿瘤患者，放射治疗与手术干预和化疗以各种组合和顺序进行。

卵巢癌的放射治疗传统上被用作对化疗无反应的肿瘤患者以及主要治疗（包括化疗和手术）后复发患者的辅助治疗。放射治疗也可用于对有症状的盆腔肿瘤或远处转移的不可治愈患者的姑息治疗。

AA Mikhanovsky 教授、OV Slobodanyuk 博士。卵巢癌诊断和治疗的现代方面。