唾液腺肿瘤

关于涎腺肿瘤等疾病的流行病学和统计数据直到最近才被记录下来。主要原因包括：缺乏单独的统计记录；与上消化道其他恶性肿瘤的关联性；以及统计误差、人口统计学差异和其他局部因素。

因此，根据牛津大学的综合数据，1963年至1980年间，乌干达、马来亚、马拉维、苏格兰和格陵兰的唾液腺肿瘤发病率为每十万人0.4至13.5例。恶性唾液腺肿瘤的发病率为每十万人0.4至2.6例。在美国，恶性唾液腺肿瘤占所有头颈癌病例的6%，占所有恶性肿瘤的0.3%。

良性肿瘤中，形态学上以涎腺良性肿瘤为主——多形性腺瘤（85.3%），其中86%的多形性腺瘤位于腮腺，6%位于下颌下腺，0.1%位于舌下腺，7.8%位于小腺体。腺淋巴瘤（9.2%）位居第二，其他形态类型的腺瘤占5.5%。在癌变中，腺样囊性癌占主导地位（33.3%），其中59.4%位于小腺体，29%位于腮腺，10%位于下颌下腺，1.6%位于舌下腺。

根据美国国家癌症登记处的数据，每100万人中，唾液腺恶性肿瘤的发病率为6例。

什么原因导致唾液腺肿瘤？

涎腺肿瘤的病因尚不清楚，但与其他肿瘤一样，有害环境因素和遗传异常的作用被认为是其发病原因。目前，涎腺肿瘤与炎症性疾病、营养因素、激素和遗传性疾病有关。已有关于流行性腮腺炎作用的数据、证实涎腺实质遗传性改变传递的因素以及胚胎发生过程中的改变已被发现。

在影响唾液腺肿瘤的有害环境因素中，高剂量辐射暴露起着众所周知的作用。频繁的X光检查、放射性碘治疗和过度的紫外线照射都会产生负面影响。一项针对广岛和长崎居民在原子弹爆炸后13至25年的研究调查了辐射的影响。结果发现，该人群中良性和恶性唾液腺肿瘤的发病率较高，尤其是粘液表皮样癌。针对淋巴上皮瘤病因的研究表明，11.4%的患者曾接受过辐射，9.8%的患者唾液腺肿瘤位于辐射区域内。许多作者指出了紫外线辐射的潜在风险。研究发现，曾因各种头颈部肿瘤接受过电离辐射（包括儿童时期因头部皮肤真菌病接受过电离辐射）的人群，以及因甲状腺功能亢进接受过放射性碘治疗的人群，其唾液腺肿瘤的发病率均有所增加。频繁对头颈部器官进行X光检查也会促进肿瘤的发展。

病毒

关于致癌病毒作用的报道令人信服地证明了爱泼斯坦-巴尔病毒的作用。巨细胞病毒和人类疱疹病毒的作用也得到了研究。在淋巴基质肿瘤中，爱泼斯坦-巴尔病毒的数量与鼻咽未分化癌之间存在相关性。北美、格陵兰和中国南方居民的记录表明了这一比例。这些人群中的淋巴上皮癌和涎腺未分化癌与爱泼斯坦-巴尔病毒具有相似的致病关系。该病毒的作用在于将其生命活动的产物（癌蛋白）引入这些肿瘤的上皮肿瘤细胞中。这些肿瘤在爱斯基摩人和中国南方人中的高发病率是由于病毒致癌潜能增强或遗传易感性增加所致。白人患者的未分化腮腺癌与该病毒的关联也已得到证实。关于病毒对良性肿瘤发病率影响的数据也已得到证实。在病毒的影响下，唾液腺上皮细胞会发生变化，表现为淋巴上皮增生和炎症改变，尤其是在导管细胞和B淋巴细胞中。唾液腺肿瘤，尤其是腺淋巴瘤，其特征是淋巴上皮增生，是病毒引起的。在87%的多发性或双侧腺淋巴瘤中，EB病毒变异基因组存在于肿瘤性嗜酸性细胞的胞质中，而在单发性腺淋巴瘤中，EB病毒基因组仅见于17%（双侧腺淋巴瘤75%、单发性腺淋巴瘤33%的病例在导管细胞胞质中检测到EB病毒基因组，少量可见于腺泡细胞）。腺淋巴瘤常合并某些自身免疫性疾病，导致感染发生及免疫抑制状态。研究显示，EB病毒衣壳抗原及早期抗原的O型抗体水平较高，H1-A-DR6抗原之间的关系亦有统计学意义。已知中国人群中EB病毒感染率较高，淋巴上皮瘤发病率较高EB病毒（占腮腺肿瘤的25%）。本研究数据证实了EB病毒在腺淋巴瘤发病机制中的作用。

吸烟

许多学者证实了吸烟对病因的影响。例如，意大利和美国的研究人员指出吸烟与腺淋巴瘤之间存在联系。他们指出，在长期和重度吸烟者中，87%的人患有腺淋巴瘤，35%的人患有多形性腺瘤。然而，吸烟不会导致唾液腺恶性肿瘤。

职业

一些职业对唾液腺肿瘤的影响已被证实。这些职业包括橡胶、冶金、木工、汽车工业、石棉矿、化学实验室、美容院和理发店的工人。他们在生产过程中接触铅、镍、硅、铬、石棉和水泥粉尘等成分。

营养

唾液腺肿瘤的潜在危险因素包括使用煤油烹饪、高胆固醇和维生素摄入不足。黄色蔬菜、水果和植物性食物摄入不足会产生不利影响。

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激素

在唾液腺的正常和肿瘤组织中均检测到内源性激素活性。在正常唾液腺组织中，80%的女性和男性病例中发现了雌激素受体，在一半的女性唾液腺肿瘤病例中检测到雌激素表达，就像激素依赖性乳腺癌一样。出版物表明，腺泡细胞癌和粘液表皮样癌中存在少量雌激素受体；它们存在于腺样囊性癌中，而在唾液腺导管肿瘤中不存在。在一些多形性腺瘤的正常唾液腺组织中检测到了孕激素受体；然而，这一事实没有预后意义。超过90%的导管癌中存在雄激素受体。雄激素受体免疫反应性是所有唾液腺导管癌、多形性腺瘤癌和基底细胞腺癌的特征。约 20% 的粘液表皮样癌、腺泡细胞癌和腺样囊性癌对雄激素受体呈阳性。

唾液癌基因突变

近年来，针对良性和恶性涎腺肿瘤的染色体和基因突变开展的细胞遗传学和分子研究，拓展了肿瘤诊断、治疗和预后的可能性。不同组织学类型的涎腺肿瘤中，特定的结构性染色体改变是由遗传物质的移动引起的，例如多形性腺瘤中的8号染色体、黏液表皮样癌中的11号染色体以及腺样囊性癌中的6号染色体的易位。

在交替染色体中，研究最多的是腺癌中的Y染色体。在舌根粘液表皮样癌中，5号三体基因已被描述为异常核型。3号和17号多体染色体对腺样囊性癌具有重要意义；位于该染色体上的抑癌基因也值得关注。

基因异常分析显示，大多数染色体区域存在微卫星重复，且聚合酶链式反应（PCR）扩增。这是一种灵敏的标记，可检测复制错误和基因突变。多形性腺瘤和腺样囊性癌的12p染色体（35%）和19q染色体（40%）存在等位基因缺失。粘液表皮样癌的2q、5p、12p、16q等位基因缺失比例最高，达50%。大多数多形性腺瘤的8号染色体等位基因缺失，恶性肿瘤的缺失率为53%，良性肿瘤的缺失率为41%。丢失杂合基因的恶性肿瘤获得了侵袭性，良性多形性腺瘤转化为恶性肿瘤与17号染色体表面的变化有关。

因此，等位基因和杂合基因（LOH）的缺失会导致粘液表皮样癌中1号染色体2p和19q的改变、腺样囊性癌中8号染色体的改变以及恶性肿瘤中许多染色体区域的LOH，这证实了基因改变在唾液腺肿瘤发生中的重要性。现代研究已经使得分离与唾液腺肿瘤发生发展相关的基因成为可能。癌基因被激活，而抑制基因被失活。

最著名的抑癌基因p53位于17号染色体（p13），常见于一些涎腺良性肿瘤，尤其是恶性肿瘤。p53基因突变产物在肿瘤细胞的细胞核中积累，在26例良性肿瘤中，有3例（11%）存在，在46例恶性腮腺肿瘤中，有31例（67%）存在。有报道指出，p53基因异常与区域和远处转移相关。大多数涎腺肿瘤都存在p53突变和/或p53蛋白表达，包括腺样囊性癌、涎腺导管腺癌和癌、多形性腺瘤和癌，以及粘液表皮样细胞癌和鳞状细胞癌。胃癌细胞会转化为肿瘤细胞。p53表达增加会影响促进血管生成的因子。 E-钙粘蛋白表达的缺失或减少是腺样囊性癌的敏感预后标志物，证实了该基因的肿瘤抑制作用。

对癌基因c-erbB-2（HER-2，PEI）的研究证实了涎腺肿瘤与乳腺肿瘤之间存在的相似性。35%的涎腺肿瘤患者检测到原癌基因增多、其结构复杂化及其蛋白表达增加，并且与肿瘤侵袭性相关，尤其是在腺样囊性癌和大型腺样囊性腺癌中。47%的沃辛瘤和33%的多形性腺瘤存在c-erb-B2过表达。

编码跨膜型酪氨酸激酶受体的原癌基因C-Kit在涎腺腺样囊性癌和肌上皮癌中表达，而在其他形态类型的癌中未检测到。表达该基因的肿瘤均未在外显子11和17处发生基因突变。研究结果强调了基因激活机制和其他遗传性疾病可能发挥的重要作用。进一步研究发现，该基因在一些其他涎腺肿瘤（包括单形性腺瘤）中高表达。 

唾液腺肿瘤：类型

涎腺肿瘤是一类形态多样、结构复杂的肿瘤，其分类十分困难。恶性肿瘤的形态学特征并非总能反映在肿瘤的临床表现中。几乎不可能将每个疾病单元的临床和形态学特征表达出来，并将其归纳为一个单一的分类。正因如此，随着现代数据的积累，病理学家对涎腺肿瘤的研究也得到了改进，并于1972年正式形成了世界卫生组织（WHO）采用的国际组织学分类，该分类于1991年得到补充和批准。然而，这并不意味着肿瘤的病理形态学研究已经深入。现代超微结构研究不仅有助于推测肿瘤的形态学特征，还有助于确定肿瘤的恶性程度和治疗反应。

国内肿瘤专家的分类主要包括三类肿瘤：

1. 涎腺良性肿瘤：
   • 上皮（腺瘤、腺淋巴瘤、混合瘤）；
   • 结缔组织（纤维瘤、血管瘤、软骨瘤等）；
2. 涎腺局部破坏性肿瘤：
   • 粘液表皮样瘤，圆柱瘤。
3. 涎腺恶性肿瘤：
   • 上皮（癌症）；
   • 结缔组织（肉瘤等）；
   • 恶性的，由良性肿瘤发展而来；
   • 继发性（转移性）。

唾液腺肿瘤的预后如何？

主要的预后和预测因素是那些影响生存的因素。这些因素包括形态学标准（组织学类型和肿瘤恶性程度）、病因、定位、肿瘤进展的普遍程度以及治疗干预方法。研究评估治疗效果的客观标准可以预测疾病的结局。其中最重要的是复发和转移的频率。预后与肿瘤临床分期最为密切相关，这强调了尽早诊断的重要性。研究表明，微观分化程度（“分级”）和肿瘤类型是独立的预后因素，通常在优化治疗方案中发挥重要作用。许多肿瘤容易复发、区域性和远处转移，这表明在许多情况下需要采取更积极的初始治疗策略。疾病的临床分期与肿瘤分化程度（“分级”）之间的关系表明了肿瘤的生物学特性，可以预测疾病发展的阶段（临床病程）以及对治疗方法的反应。每种形态类型的肿瘤的预后因素都有其自身的特点。对于涎腺良性肿瘤，手术干预是否到位是决定其预后的主要因素。然而，某些肿瘤的生物学特性表现为复发和恶性肿瘤的倾向。因此，涎腺肿瘤——基底细胞腺瘤通常不会复发，但膜型除外，其复发率约为25%。有报道称基底细胞腺瘤会恶变，但这种情况极为罕见。2-2.5%的病例在手术治疗（腮腺切除术或剜除术）后会复发，这主要是由于肿瘤生长具有多灶性。关于腺淋巴瘤的预后和预测因素，应该指出的是，腺淋巴瘤的恶性肿瘤罕见——约占观察值的1%。恶性肿瘤可能涉及上皮或淋巴成分。一些患者有放射史。腺淋巴瘤有时与其他唾液腺良性肿瘤同时发生，尤其常与多形性腺瘤同时发生。有研究表明，腺淋巴瘤中“唾液外”肿瘤的发生率有所增加。吸烟可能是腺淋巴瘤与肺癌、喉癌、膀胱癌的共同病因，而其他肿瘤（肾癌、乳腺癌等）似乎是随机组合。

对于腺样囊性癌，组织学类型、肿瘤定位、临床分期、骨病变的存在以及手术切缘的状态是决定性因素。一般而言，由筛状和管状结构组成的肿瘤的侵袭性低于实体区域占肿瘤面积30%或以上的肿瘤。疾病的临床分期对预后有显著影响。在其他研究中，试图确认“分级”的预后价值的尝试失败了，并且临床分期和肿瘤大小作为这些患者临床结果最恒定因素的预后价值被修订。五年生存率为35%，但更远期的结果明显更差。80%至90%的患者在10-15年后死亡。根据各种数据，16%至85%的病例会出现局部复发。复发是无法治愈的重要征兆。淋巴结受累并不常见，发生率为 5% 至 25%，通常发生于位于下颌下腺囊性癌 (SG) 的肿瘤，原因是肿瘤直接扩散至淋巴结而非转移。25% 至 55% 的腺样囊性癌会发生远处转移；最常见的转移部位是肺、骨、脑和肝脏。仅有 20% 的远处转移患者可存活 5 年或更长时间。神经周围侵犯对生存的影响尚有争议。广泛根治性局部切除后进行放射治疗是首选治疗方法。单独使用放射治疗或与化疗联合使用对复发或转移性疾病的治疗效果有限，但在局部用于控制微观残留疾病时确实可以改善预后。化疗对腺泡细胞癌的价值有限，需要进一步研究。