琥珀酸：益处、适应症和局限性

琥珀酸是琥珀酸盐，是三羧酸循环的中间代谢产物。在体内，它不仅参与能量产生，还作为一种信号分子，与SUCNR1受体结合，影响炎症、代谢和纤维化。这些作用十分复杂，取决于组织类型和机体状况。结论很简单：琥珀酸盐并非一种万能的“有益补充剂”，而是一种调节剂，既能增强有益过程，也能增强有害过程。[1]

目前尚无可靠的证据表明，口服琥珀酸类膳食补充剂能够提高人体耐力、排毒、增强记忆力、促进线粒体功能或预防慢性疾病。大部分积极数据来自细胞模型和动物实验，而临床研究数量有限，且通常涉及多种成分的配方，因此无法单独评估琥珀酸的作用。[2]

作为一种食品添加剂，琥珀酸已注册，并被公认为在食品中常用剂量下是安全的。联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合委员会已将其列为“可接受每日摄入量无需标明”的物质，美国食品药品监督管理局也将其归类为一般公认安全物质。但这并非治疗剂量，也不是作为药物使用的建议。[3]

在皮肤病学领域，局部应用治疗痤疮以及在实验神经病学领域，局部给药治疗脑损伤患者，都引起了人们的兴趣，但这些领域尚未改变治疗标准，需要通过高质量的人体研究来证实。[4]

琥珀酸是什么？它有哪些用途？

琥珀酸是一种有机二己酸，分子式为C4H6O4，也称为1,4-丁二酸。它通常在细胞内通过三羧酸循环生成和消耗，连接分解代谢和氧化磷酸化两个阶段。在细胞外，琥珀酸可以进入细胞间隙和血液，在那里它与SUCNR1受体相互作用，触发信号级联反应。[5]

琥珀酸可通过马来酸或富马酸的氢化以及琥珀腈的水解在工业上生产。在食品工业中，它被用作酸度调节剂和调味剂，其化学标记号为E 363。在此用途下，其摄入量被认为对正常饮食是安全的。[6]

在医药和美容领域，琥珀酸最常用于多种成分的产品中，包括外用配方。在这些混合物中，其效果取决于成分的组合，因此很难将观察到的结果完全归因于琥珀酸本身。因此，开展控制良好、设计严谨的研究对于评估其益处至关重要。[7]

欧洲监管机构正在重新评估富马酸和琥珀酸作为食品添加剂的安全性，并收集新的数据。这是更新证据库的标准程序，并不意味着发现了新的风险，而是强调了进行最新评估的重要性。[8]

表1. 琥珀酸简介

范围	智力
化学性质	琥珀酸，C4H6O4
内源性作用	三羧酸循环的中间代谢物
信号作用	SUCNR1受体激动剂，具有免疫和代谢效应
营养状况	食品添加剂 E 363，使用剂量下安全
数据来源	生物化学评论、监管文件

基于对琥珀酸生物学和监管文件的审查。 [9]

琥珀酸在体内的作用机制：能量和信号传导

在细胞内水平，琥珀酸与琥珀酸脱氢酶呼吸复合物结合，将三羧酸循环与电子传递链连接起来。在炎症期间，琥珀酸的积累可以稳定缺氧诱导因子1α，并增强白细胞介素-1β的合成，从而将代谢与免疫反应联系起来。这解释了为什么代谢产物可以改变炎症的严重程度。[10]

在细胞外空间，琥珀酸激活SUCNR1受体。该受体表达于巨噬细胞、树突状细胞、脂肪组织、肝脏、肾脏、肠道和视网膜，影响炎症、血管生成、肾素分泌和葡萄糖代谢。其作用取决于具体组织：在某些组织中，SUCNR1激活会加剧炎症和纤维化，而在另一些组织中，它可以限制损伤或促进再生。[11]

肥胖和2型糖尿病中琥珀酸水平升高和SUCNR1信号通路改变均有报道，这与巨噬细胞浸润脂肪组织和葡萄糖耐量受损有关。同时，在肠道中，琥珀酸可能参与2型抗炎反应的形成，凸显了其作用的双重性。[12]

在临床模型中，对患有线粒体功能障碍的创伤性脑损伤患者，在脑内局部注射琥珀酸盐可改善组织代谢。这是一种侵入性的住院治疗方法，不能直接转化为口服补充剂。[13]

表2.琥珀酸作用的关键环节

关联	简要说明	临床意义
能量代谢	三羧酸循环和呼吸链的底物	基础能量代谢
缺氧诱导因子1α	琥珀酸积累过程中的稳定作用	炎症介质增加
SUCNR1受体	许多组织中的信号	炎症、纤维化、血管生成、激素调节
上下文依赖性	影响因器官而异	谨慎解读收益很重要[14]

关于益处，我们究竟了解多少：哪些是显著的益处，哪些是较弱的益处，哪些是假设性的益处？

强有力的机制和模型证据。琥珀酸作为炎症介质的作用已在细胞和动物模型中得到证实。研究表明，琥珀酸可上调白细胞介素-1β，影响巨噬细胞极化，并促进肝脏、肺和肾脏纤维化。这解释了为什么过量的琥珀酸可能是慢性炎症的有害因素。[15]

临床数据有限。目前已有关于琥珀酸局部用于神经重症监护以及与其他成分联合用于痤疮治疗的初步数据。然而，这些并非针对广泛人群的大规模随机试验，也不是琥珀酸单药治疗。[16]

目前尚无充分证据支持口服补充剂的功效。声称能提高运动表现、减轻疲劳和“促进新陈代谢”的说法主要基于动物研究和实验室数据。针对单一成分的高质量人体试验寥寥无几，甚至没有。因此，口服琥珀酸补充剂所宣称的“能量”功效仍未得到证实。[17]

监管安全性并不等同于治疗效果。食品添加剂被认定为安全，且未设定每日允许摄入量限值（ADI），表明其在食品中常用剂量下毒性较低，但并不代表其作为膳食补充剂服用时具有已证实的治疗功效。这是两个不同的问题。[18]

表3. 证据平衡

方向	证据状况	评论
模型中的炎症和纤维化	已在细胞和动物实验中得到证实	不等同于临床获益
局部给药的神经代谢	患者的试点数据	特殊情况，与药物无关
局部涂抹痤疮	多活性配方的主要临床工作	需要独立确认
口服能量补充剂	缺乏足够的人体证据	动物研究的结果不能直接转化[19]

皮肤和痤疮：仅限外用配方

琥珀酸在模型中对痤疮丙酸杆菌表现出抗菌活性，实验表明，将其应用于皮肤可减轻炎症。这些结果促进了将琥珀酸与烟酰胺和其他物质结合的化妆品配方的开发。[20]

近期临床研究表明，含有生物技术植物复合物、烟酰胺和琥珀酸的乳液和凝胶能够减轻痤疮严重程度并改善皮肤微生物组参数。然而，这些研究的设计无法将疗效完全归因于琥珀酸。需要开展独立的高质量研究来修订治疗标准。[21]

局部治疗仅被视为基础痤疮治疗的辅助手段。对于中度至重度病例，应优先选择已证实有效的治疗方法，例如过氧化苯甲酰、维甲酸类药物以及在必要时进行全身治疗。[22]

选择化妆品时，耐受性和遵循使用说明非常重要。任何刺激、灼热感或干燥加剧都应立即停止使用并咨询专家。[23]

表4. 琥珀酸与痤疮

格式	图中所示	限制
对皮肤和动物进行的实验	减少微生物生长和炎症	非临床实践
多资产临床配方	痤疮严重程度中度减轻	不含任何成分，需确认
自我治疗	不取代标准方法	需要针对痤疮严重程度制定策略[24]

安全和监管状况

琥珀酸在食品用量下被认为是安全的。欧洲食品安全局和联合国粮农组织-世界卫生组织联合委员会的文件表明，琥珀酸毒性低，并被列为“无需每日摄入量”的食品用途物质。在美国，琥珀酸盐被列入可直接安全添加到食品中的物质清单。[25]

作为膳食补充剂服用时，可能会出现消化不良、烧心和腹部不适，尤其是在高剂量和空腹服用时。关于健康人群服用中等剂量是否存在严重风险的数据有限，但高质量的研究很少，因此对于声称的益处应持谨慎态度。[26]

长期服用琥珀酸补充剂对孕妇、哺乳期妇女和儿童的安全性尚未确定。这些人群最好从食物中获取营养，而不应在没有医疗指征的情况下将琥珀酸作为“能量补充剂”。[27]

2024年，欧洲监管机构启动了一项数据收集程序，以重新评估琥珀酸作为食品添加剂的安全性。这是对证据基础的例行更新，而不是对新危害的警告。[28]

表5. 监管机构的说法

器官	位置	笔记
联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合委员会	对于食品使用水平的 E 363，没有可接受的每日摄入量要求。	食品安全评估，非治疗剂量
美国食品药品监督管理局	一般认为可安全用于食品。	允许作为食品配料
欧洲食品安全局	重新评估工作正在进行中，数据收集工作已启动。	更新证据基础[29]

实际结论以及哪些人不应使用此方法

含有琥珀酸的口服膳食补充剂并不能治疗疲劳或慢性疾病。如果您希望将该产品用于日常用途，请遵循制造商说明中列出的适量剂量，如果出现任何不良反应，请停止使用。如果您患有慢性疾病，请勿在未咨询医生的情况下服用补充剂。[30]

患有活动性炎症性疾病、肝肺纤维化、严重代谢紊乱和未控制的糖尿病的患者不应期望从琥珀酸中获益。在这些疾病中，琥珀酸通常作为促炎信号参与发病机制，而不是作为“愈合”因子。[31]

含有琥珀酸的外用护肤品可作为轻度痤疮的辅助治疗手段，但必须作为综合治疗方案的一部分。对于中度痤疮，临床指南仍然是指导原则，优先使用已证实有效的活性成分和系统性治疗方法。[32]

在对单一成分进行严格的人体临床试验之前，应谨慎看待制造商提出的任何“能量”声称。睡眠、体育锻炼和饮食等天然能量补充方法，在益处和安全性方面拥有更多证据。[33]

表6. 哪些人不应依赖琥珀酸

类别	原因
孕妇和哺乳期妇女	关于膳食补充剂长期安全性的数据不足
儿童和青少年	目前尚无关于长期使用益处和安全剂量的高质量数据。
患有活动性纤维化和炎症性疾病的患者	琥珀酸信号通路可能参与发病机制
未经咨询的慢性病患者	与治疗不相容的风险和不切实际的期望[34]

要点

1. 琥珀酸是一种重要的代谢物和信号分子，其对炎症和代谢的影响取决于具体情况，而不是“普遍有益”。[35]
2. 口服琥珀酸补充剂缺乏令人信服的临床疗效证据，无法证实其声称的“能量”和“代谢”作用。[36]
3. 局部使用治疗痤疮的方法正在研究多活性成分配方，但不能替代标准疗法。[37]
4. 作为食品添加剂，E 363 琥珀酸酯在食品中常用的剂量下被认为是安全的。这并不构成治疗剂量，也不建议将其用作药物。[38]