前列腺癌的分子诊断
最近審查：06.07.2025
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前列腺癌 (PC) 的生物标志物诊断历史已跨越四分之三个世纪。AB Gutman 等人 (1938) 在其研究中发现，前列腺癌转移性患者血清中酸性磷酸酶活性显著升高。后来，开发了一种更精确的前列腺特异性酸性磷酸酶亚组分 (PAP) 测定方法。尽管敏感性和特异性较低（70-80% 的病例伴有转移性前列腺癌，仅 10-30% 的病例为局限性前列腺癌，PAP 升高），但近半个世纪以来，该生物标志物一直是泌尿科医生“武器库”中的主要诊断工具。
MS Wong 等人（1979 年）描述了一种前列腺特有的蛋白质，随后将其命名为前列腺特异抗原 (PSA)。他们证实 PSA 仅存在于前列腺，其水平在良性增生和前列腺癌中均升高。PSA 筛查项目的引入取得了积极成果：疾病检出率提高了 82%，特异性死亡率从 8.9% 降至 4.9%，远处转移的发生率从 27.3% 降至 13.4%。
PSA水平测定方法的缺陷在于其特异性较低，在较低阈值（4 ng/ml）下存在大量假阴性结果。目前，已发现许多其他前列腺癌标志物。
E-钙粘蛋白
钙粘蛋白是一种膜糖蛋白，在Ca+依赖性细胞间粘附中发挥重要作用。已知细胞间“桥梁”的丧失以及与邻近上皮细胞的连接是肿瘤发展的早期阶段之一。E-钙粘蛋白表达降低常见于前列腺癌，与前列腺癌的生存期、临床分期和形态学分期相关。
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IV型胶原酶（MMP-2和MMP-9）
大量研究表明，肿瘤产生的主要酶是IV型胶原酶（金属蛋白酶-2、-9；MMP-2和MMP-9），这些酶能够破坏细胞间基质的成分。因此，人们认为胶原酶产生的增加程度反映了肿瘤的侵袭性及其进一步局部扩散的能力。
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基因 p53 和 p63
P53基因位于细胞核中，被认为是一种肿瘤生长抑制因子。它阻止DNA受损的细胞进入分裂周期的合成阶段，并诱导细胞凋亡。正常功能的p53基因的丧失会导致细胞分裂失控。p63基因是p53的功能性同源物。p63基因的产生仅存在于前列腺上皮的基底层，并在其形成过程中发挥重要作用。在前列腺癌中，p63的表达显著降低，这可通过免疫组织化学检测检测出来。
P21Cip1和p27Kip1
P21Cip1 和 p27Kip1 蛋白是抑癌基因，它们抑制所有类型的细胞周期依赖性蛋白激酶 (CDK)，并阻止细胞进入分裂周期的下一阶段。p21 (CDKN1A) 和 p27 (CDKN1B) 基因突变在前列腺癌中很常见，提示该疾病的预后不良。
端粒酶
绝大多数人类细胞都有预定的分裂次数，分裂结束后会凋亡或进入细胞周期的G0期。端粒，即染色体末端含有重复短核苷酸片段（TTAGGG）的部分，被认为是细胞分裂的“计数器”。每次细胞分裂都会缩短端粒。然而，在核糖核蛋白端粒酶的帮助下，端粒也可以延长。端粒酶活性与腺癌分化程度（根据Gleason评分）以及肿瘤的局部侵袭性之间存在关联。目前，人们正在积极研究开发端粒酶抑制剂用于治疗前列腺癌的可能性。
DDZ/RSAZ
据推测，该基因影响组织的发育和分化，但其功能尚未得到可靠证实。前列腺腺癌组织中的基因表达具有高度特异性。在各种类型的腺体病理中，其含量超过正常值高达34倍。DD3/PC3A仅在肾脏组织中表达不显著。目前，已开发出一种评估尿液中DD3/PC3A表达的方法。其敏感性为82%，特异性为76%，阴性和阳性结果的预后意义分别为67%和87%（PSA的相应指标分别为98%、5%、40%和83%）。
Ki-67（MIB-1）和PCNA（增殖细胞核抗原）
Ki-67 和 PCNA 在细胞周期的任何活跃期（G1、S、G2、M）的细胞核中均可被检测到，但在 G0 期则不表达，这使得它们可以作为细胞增殖和确定细胞群生长分数的有效标志。研究表明，Ki-67 和 PCNA 可以高精度地鉴别前列腺上皮内瘤变 II-III 级和腺癌。该指标与 Gleason 评分、PCa 分期和 PSA 水平之间存在相关性，但关于其预后意义的数据却相互矛盾。目前，尚无令人信服的证据表明 Ki-67 和 PCNA 检测对于评估根治性前列腺切除术后局部侵袭、转移或生化复发风险的有效性。
CD44
前列腺癌骨转移的机制尚不清楚。据推测，腺癌细胞利用与淋巴细胞和循环祖细胞相同的机制穿透骨髓血管内皮。粘附于内皮并外渗的必要条件之一是细胞表面存在CD44受体。77.8%的前列腺腺癌病例表达CD44，这与转移的频率相关。
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α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）
消旋酶是一种催化支链脂肪酸从R型立体异构体转变为S型立体异构体的酶。当过氧化物酶体氧化酶作用于消旋酶时，自由基过程会增强，细胞DNA会受到损伤。在免疫组织化学研究中测定α-甲基酰基辅酶A消旋酶的活性，使我们能够区分癌症与其他疾病，并更准确地确定疾病的分期（包括在检查活检样本时）。