侵袭性念珠菌病的危险因素
成人:
- 长期住院在重症监护室,
- 广泛(>2 个部位)表面念珠菌定植,
- 使用广谱抗生素、类固醇或免疫抑制剂,
- 长期使用 CVC,
- 患者病情的严重程度,
- 胃肠道穿孔或手术治疗,
- 感染性胰腺坏死,
- 完全肠外营养,
- 人工肺通气,
- 反复输血,
- 糖尿病和严重中性粒细胞减少症。
重症监护病房中 40%-80% 的患者被检测到有念珠菌的表面定植。
新生儿:
- 孕周小于29周,
- 出生体重不足1500克,
- 阿普伽评分低,
- 使用卡巴培南类和糖肽类抗生素,
- 皮肤和粘膜广泛性念珠菌病,
- 念珠菌在胃肠道粘膜上的定植。
高达10%的念珠菌血症和ADC病例与医院内感染暴发有关,这可能需要采取额外措施(识别感染源、检查医务人员的手等)。病原体的主要来源是患者中枢血管内的导管、胃肠道和泌尿道。几乎所有患者在侵袭性念珠菌病(通常是多灶性)发生前5-6天都会出现念珠菌的浅表定植。
念珠菌血症和急性播散性念珠菌病
念珠菌血症和急性播散性念珠菌病(即念珠菌血症伴有播散灶或多个播散灶)占侵袭性念珠菌病所有病例的75%-90%。念珠菌血症和急性播散性念珠菌病最常发生在重症监护病房、血液科和肿瘤科的患者、早产儿以及大面积烧伤患者中。重症监护病房念珠菌血症和急性播散性念珠菌病的发病率为每1000名住院患者2至200例,具体取决于是否存在危险因素。当念珠菌血症和急性播散性念珠菌病发生时,住院期间发生死亡的可能性会增加两倍,治疗时间会增加3至30天,治疗费用也会增加2至5倍。
念珠菌血症和ODC的病原体主要(93-97%)为白色念珠菌(15-60%)、近平滑念珠菌(5-40%)、光滑念珠菌(5-25%)、热带念珠菌(5-15%)和克柔念珠菌(3-7%)。约3-7%的病原体为葡萄牙念珠菌、吉勒蒙念珠菌、皱褶念珠菌、乳酸菌等。不同医疗机构的念珠菌血症和ODC的病原体种类繁多,取决于患者人数、所采用的治疗和预防措施、控制院内感染方法的有效性等。使用唑类抗真菌药物进行预防和经验性治疗可降低侵袭性念珠菌病原体中白色念珠菌的比例。低出生体重新生儿念珠菌血症和ODC的病原菌谱与成人有显著差异。最常见的是白色念珠菌(40-75%)、近平滑念珠菌(7-45%)和热带念珠菌(5-15%),较少见的是光滑念珠菌、克柔念珠菌、乳酸念珠菌和吉勒蒙念珠菌。
侵袭性念珠菌病病原体对抗真菌药物产生耐药性的可能性显著高于浅表性念珠菌病病原体。这主要是因为侵袭性念珠菌病病原体中非白色念珠菌的比例较高,而白色念珠菌对抗真菌药物产生耐药性的可能性显著低于其他(非白色)念珠菌属。此外,预防性或经验性使用抗真菌药物也可能导致继发性耐药。
侵袭性念珠菌病的症状
念珠菌血症的临床症状缺乏特异性,与细菌性败血症的症状并无区别。90%-96%的患者会出现体温升高(>38°C),且对广谱抗生素治疗无效,15%-21%的患者会出现急性肾功能衰竭(ARF),15%-20%的患者会出现感染性中毒性休克,30%-40%的患者会出现各器官损害的征象。因此,为了及时发现念珠菌血症,所有存在风险因素且疑似出现临床症状的患者均需进行播散灶检查、反复血培养以及对已发现病灶进行取材。
念珠菌性皮炎(ODC)是由念珠菌在体内血源性播散引起的。ODC几乎会影响身体所有器官和组织,但最常见的病变是肺、肾、视觉器官、脑、心脏、骨骼、皮肤和皮下脂肪。
5-20%的念珠菌血症患者会出现肾脏损害,通常伴有微脓肿。患者会出现发烧、发冷、腰痛或腹痛以及尿液分析结果改变。5-15%的念珠菌血症患者会出现急性肾功能衰竭 (ARF)。
5-15%的ODC患者会出现中枢神经系统损伤。成人患者多发生脑脓肿,新生儿患者多发生脑膜炎。临床表现不具特异性(头痛、畏光、恶心、呕吐和局灶性神经系统症状)。
5-13% 的 ODC 患者会发展为念珠菌性心内膜炎,心肌炎或心包炎的发病率较低。其他危险因素包括人工心脏瓣膜或血管植入、注射毒品成瘾。临床表现(发热、心悸、呼吸急促和心脏区域疼痛)和超声心动图征象缺乏特异性,与细菌性心内膜炎的症状并无区别。
3-10%的ODC患者会出现皮肤和皮下脂肪病变,其特征是出现直径0.5-1.0厘米的丘疹或皮下脓肿。
2%-10% 的念珠菌性眼内炎 (ODC) 患者会出现视力障碍(念珠菌性眼内炎)。典型症状包括剧烈疼痛、视力障碍和视力丧失。念珠菌性视网膜炎可能是念珠菌血症的晚期并发症,通常在念珠菌血症全身表现之后出现。因此,建议所有念珠菌血症患者在初次检查和评估治疗效果时,均应进行散瞳检眼镜检查。
在低出生体重婴儿中,念珠菌血症和ODC的发病率为2%至6%,但在有风险因素的患者中则增至12%至32%。在足月正常出生体重的婴儿中,侵袭性念珠菌病非常罕见。根据感染时间,念珠菌病可分为先天性念珠菌病和获得性念珠菌病。先天性念珠菌病的诊断时间为出生后数小时内至出生后6天。
先天性念珠菌病是胎儿经胎盘或垂直(上行)感染的结果。临床上,先天性和获得性念珠菌病可表现为皮肤和粘膜病变、念珠菌血症、ODC 和各种器官的侵袭性念珠菌病。皮肤和粘膜念珠菌病通常在出生后第二周(6 至 14 天)诊断出来,发病率为 6% 至 8%。皮肤念珠菌病在检查中看起来像弥漫性红斑,类似于浅表烧伤。粘膜病变 - 口腔急性伪膜性念珠菌病。念珠菌血症和 ODC 通常在出生后 15 至 33 天内检测出来。念珠菌血症和 ODC 的主要临床表现是非特异性的,与细菌性败血症没有区别。念珠菌性脑膜炎的发病率很高(10-40%);较少见的是,肾脏、心内膜和视觉器官受到影响。
念珠菌性腹膜炎
念珠菌性腹膜炎占侵袭性念珠菌病所有病例的10-15%。该病通常发生于重症监护病房患者或作为腹膜透析(PD)的并发症。
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风险因素
胃肠道穿孔、感染性胰腺坏死、腹部手术、腹膜透析。念珠菌性腹膜炎的病原菌对氟康唑的耐药率为15-20%,有些医院甚至超过30%。
症状
念珠菌性腹膜炎的临床症状除抗菌治疗无效外,无特异性体征。90%-100%的患者会出现抗生素耐药性发热及其他全身炎症反应体征,以及腹腔脓性分泌物或透析液浑浊。念珠菌性腹膜炎休克发生率超过15%。此外,念珠菌血症和ADC的发生率较高,并可损害多个器官和系统,这也是其特征。
诊断
诊断依据是腹腔液中检测到念珠菌。检查过程中需排除其他器官和系统损害。诊断标准包括腹膜炎的临床、内镜或实验室体征,以及通过显微镜检查和/或腹腔液培养检测到念珠菌。
念珠菌性腹膜炎的治疗
药物选择取决于病原体类型和患者病情。必须考虑到念珠菌性腹膜炎病原体对氟康唑的耐药率较高。因此,通常先使用耐药率较低的药物(卡泊芬净、两性霉素B),在确定病原体类型并稳定患者病情后再使用氟康唑。腹膜炎的临床和实验室症状消失后,应继续使用抗真菌药物2周。由于发生化学性腹膜炎的可能性较高,因此禁忌腹膜内注射两性霉素B。成功治疗的先决条件是手术干预、腹腔引流和拔除腹膜透析导管。
中枢神经系统念珠菌病
中枢神经系统念珠菌病可能是 ADC 的表现或并发症,适用于具有发生侵袭性念珠菌病风险因素的早产儿和低出生体重儿、接受脑室腹腔分流术的神经外科患者、注射毒品成瘾者等。
[ 22 ]
中枢神经系统念珠菌病的症状
病程通常较长,起初以高血压脑积水综合征的体征为主,随后才发现局部症状。
诊断
诊断依据为脑脓肿穿刺液中检测到念珠菌。需确定病原体类型及其对抗真菌药物的敏感性。脑脊液常规临床检查可见中度混合性脑脊液细胞增多,蛋白-细胞分离。检查过程中需排除脑组织、其他器官和系统损伤(MRI、CT等)。
诊断标准:通过显微镜检查和/或脑脊液培养(脑脓肿物质)检测念珠菌属。
治疗
选择抗真菌药物时,应考虑病原体的类型及其敏感性、患者的病情以及药物的药代动力学和药效动力学。氟康唑和伏立康唑能很好地透过血脑屏障。真菌性脑膜炎患者脑脊液中的氟康唑浓度为血浆浓度的52-85%,伏立康唑约为50%。此外,伏立康唑在脑组织中的浓度很高。伊曲康唑透过血脑屏障的能力较差,在脑脊液中的浓度也很低。两性霉素B透过血脑屏障的能力较差;其在治疗真菌性脑膜炎方面的有效性是由于其在脑膜中的浓度高以及具有杀真菌作用。脂质体两性霉素B在脑脊液中的浓度较低,而在脑组织中的浓度较高。卡泊芬净在脑脊液和脑组织中的浓度较低。
首选药物为伏立康唑静脉注射,第一天6毫克/千克,分2次注射,之后4毫克/千克,分2次注射;两性霉素B 0.7-1.0毫克/(千克·天)。患者病情稳定并确定敏感病原体后,可给予氟康唑6.0-12毫克/(千克·天);若标准两性霉素B无效或有毒性,可给予脂质体两性霉素B 3.0-5.0毫克/(千克·天)。抗真菌药物治疗至少持续4周,直至所有感染症状消失。成功治疗的前提是拔除导管、分流器及类似器械,并纠正颅内压(ICP)。
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念珠菌性心内膜炎、心包炎和静脉炎
念珠菌性心内膜炎、心包炎和静脉炎通常是ODC的表现。单独的念珠菌性心内膜炎、心包炎和静脉炎很少发生,主要见于心脏手术后患者和注射毒品成瘾者。
症状
霉菌性心内膜炎的临床表现与细菌性心内膜炎相似:听诊可见瓣膜损伤、心力衰竭加重、抗生素耐药性发热。病变累及主动脉瓣和二尖瓣。超声心动图 (EchoCG) 显示疣状心内膜炎的征象。心包炎和静脉炎罕见,除抗菌治疗无效外,无其他临床特征。
诊断
诊断依据是在受累心脏瓣膜、心内膜等组织中检测到念珠菌。血清学诊断方法尚未开发。此外,念珠菌血症和ODC患者出现心血管损害的特征性体征即可确诊。检查过程中,需排除其他器官和系统损害。诊断标准包括心内膜炎、心包炎或静脉炎的临床和仪器检查(超声心动图等)体征,以及在血培养、心包液或组织学检查和活检培养中检测到念珠菌。
治疗
治疗基础是手术切除受感染的心脏瓣膜,切除患处的外周静脉和心包,并联合长期使用抗真菌药物。抗真菌治疗的最佳方案尚未确定。通常根据病原体类型和患者病情,使用卡泊芬净、两性霉素B或氟康唑。抗真菌药物的使用时间通常为2至12个月,手术治疗后至少6周。如果无法切除受感染的瓣膜,则需要终生使用氟康唑预防复发,剂量为3毫克/(千克·天)。治疗结束后,应至少观察1年。
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念珠菌性眼内炎
念珠菌性眼内炎是由念珠菌引起的眼内膜炎症,并伴有玻璃体脓肿形成。念珠菌性眼内炎是2%-10%的ODC患者的并发症。单独的念珠菌性眼内炎罕见,例如在长期静脉注射药物或注射吸毒者中发生。
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临床表现
主要症状包括视力下降、眼痛、眼睑和结膜中度肿胀。检查发现角膜水肿、前房积脓或纤维素性渗出物、视网膜出现边缘模糊的黄白色病灶、玻璃体局灶性或弥漫性混浊。病情进展可能导致全眼球炎、眼球丧失以及中枢神经系统损伤。
诊断
念珠菌血症和视神经导管癌 (ODC) 患者的诊断通常基于眼底镜检查中发现的特征性改变。单独的视觉器官损害较少见。在这种情况下,需要进行检查以明确其他器官的播散灶。诊断标准包括眼内炎的临床和眼底镜体征,以及从玻璃体、血液或其他播散灶中分离出念珠菌。
治疗
治疗的基础是长期使用抗真菌药物;如果玻璃体受损,手术治疗是有效的。药物的选择取决于病原体的类型和患者的病情。抗真菌药物的使用时间通常为6至12周。玻璃体注射抗真菌药物的有效性尚未确定。
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侵袭性念珠菌病的诊断
诊断基于在血液和其他通常无菌的基质中检测念珠菌属。目前尚未开发标准化的血清学诊断方法。对于存在念珠菌血症和ODC风险因素且疑似临床症状的患者,应立即进行诊断。确定病原体类型至关重要,因为抗真菌药物的选择取决于此。评估病理过程的流行程度并确定播散灶至关重要,因为这会影响治疗方案。
诊断方法:
- 在专门的培养基(Saburo、麦汁琼脂)上重复进行血培养——每天 2 次,至少 3 天,
- 血管内导管远端碎片的中心,
- 通过显微镜检查和培养生物底物(来自咽喉、尿液、粪便、支气管灌洗液、引流管和伤口的分泌物)来确定表面定植的程度,
- 肺部CT或X光检查,
- 腹腔CT或超声检查,
- 扩张瞳孔的检眼镜检查,
- 病变活检,
- 显微镜检查、培养、活检材料的组织学检查,
- 强制确定在播种任何通常无菌的生物基质时检测到的病原体类型。
诊断标准:
- 念珠菌血症 - 从体温 >38°C 或出现其他全身炎症反应症状的患者血液培养过程中分离出的念珠菌属细菌,
- 急性播散性念珠菌病 - 念珠菌血症与组织学检查中检测到念珠菌属和/或从深层组织(包括皮下组织)播散物质相结合,或在组织学检查中检测到念珠菌属和/或从两个或多个部位的深层组织播散物质。
侵袭性念珠菌病的治疗
如果发现侵袭性念珠菌病的症状,应立即开始抗真菌治疗;仅在从血液和其他基质中反复分离出念珠菌后才延迟使用抗真菌药物会增加死亡率。用于治疗侵袭性念珠菌病的药物包括卡泊芬净、氟康唑、伏立康唑和两性霉素。这些药物对念珠菌血症和ODC的有效率为66%至81%。酮康唑和伊曲康唑口服生物利用度不稳定,因此不宜使用。建议所有侵袭性念珠菌病患者尽早拔除(更换)所有血管内导管和其他可能的病原体来源(导尿管、分流器、假体等)。
治疗的一个重要组成部分是消除或减少危险因素(停用或减少糖皮质激素的剂量、优化抗菌药物的使用、补偿糖尿病等)。
由于诊断效率不足和侵袭性念珠菌病的归因死亡率高,经验性抗真菌治疗被广泛使用——在实验室确诊之前对患有侵袭性念珠菌病高风险的患者开具抗真菌药物。
抗真菌药物的选择取决于患者的临床状况和年龄,以及病原体的类型及其对抗真菌药物的敏感性。
念珠菌血症、急性播散性念珠菌病治疗的抗真菌药物选择
病人状况不稳定(休克、抽搐性呼吸衰竭等) |
卡泊芬净静脉注射,第一天 70 mg/天,随后几天 50 mg/天, |
极低出生体重新生儿 |
两性霉素B 0.6-1.0 mg/(kg·天),氟康唑5-12 mg/(kg·天) |
病原体的类型尚未确定。 |
卡泊芬净静脉注射,第一天 70 mg/天,随后几天 50 mg/天静脉注射 |
病原菌:光滑念珠菌 |
两性霉素B 0.8-1.0 mg/(kg·天), |
病原体是 C. krusei |
卡泊芬净静脉注射,第一天 70 mg/天,随后几天 50 mg/天, |
病原体是 C. lusitaniae C. guillermondii |
氟康唑 6.0 mg/(kg x day), |
病原体白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌 |
氟康唑 6.0 mg/(kg x day),两性霉素 B 0.6 mg/kg/day, |
对于临床不稳定的患者,以及在病原体确定之前,应使用耐药风险较低的抗真菌药物(例如卡泊芬净或两性霉素B)。对于此类患者,由于氟康唑具有抑菌活性且病原体对氟康唑耐药的可能性较高,因此不宜使用氟康唑。应在患者病情稳定且病原体(通常对氟康唑敏感)确定后使用氟康唑(白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌和吉勒蒙念珠菌)。
新生儿中,大多数病原体对两性霉素B和氟康唑敏感,且两性霉素B的肾毒性低于成人。首选药物为两性霉素B和氟康唑;使用后者时,应考虑早产儿的药代动力学特征。氟康唑不适用于既往预防性使用过该药物的患者。如果两性霉素B或氟康唑无效或有毒性,可使用卡泊芬净。
此外,在开具抗真菌药物时,应考虑当地的流行病学情况。如果医疗机构或科室非白色念珠菌检出率较高,则应首先开具广谱药物,例如卡泊芬净或两性霉素B,待患者病情稳定并明确病原菌后再开具氟康唑。药物的选择也会受到既往抗真菌预防治疗或经验性治疗的影响。如果患者在侵袭性念珠菌病发作前接受过氟康唑或伊曲康唑治疗,则应开具其他类别的药物,例如卡泊芬净或两性霉素B。
在患者病情未迅速恶化的情况下,抗真菌治疗的效果评估应在第4-7天进行。念珠菌血症和ODC治疗无效的原因可能是病原体对抗真菌药物产生耐药性、血管内导管和导尿管、人工血管或心脏瓣膜的定植、持续性免疫抑制、存在需要手术治疗的播散灶(心内膜炎、静脉炎、脓肿等)。因此,如果初始治疗无效,则应根据病原体的类型和敏感性换用其他类型的抗真菌药物,并重新检查患者以确定播散灶,去除可能的感染源,并在必要时进行手术治疗。
抗真菌治疗应持续至侵袭性念珠菌病的所有临床症状消失和最后一次检测消失后至少2周。
病变血液和生物基质培养物中存在念珠菌。治疗完成后,应至少观察2个月,以排除血源性播散的晚期病灶,包括视网膜炎、骨髓炎等。
侵袭性念珠菌病的抗真菌预防
仅当患者发生侵袭性念珠菌病的风险较高(至少10%)时,才可使用抗真菌药物进行侵袭性念珠菌病的一级预防。只有预防性使用足量的全身性抗真菌药物(例如氟康唑)才能降低侵袭性真菌病的发病率,而使用非吸收性口服多烯类药物(制霉菌素、纳他霉素、左氧氟沙星)则无效。
在侵袭性念珠菌病风险较低的患者群体中预防性使用低剂量氟康唑以及抗真菌预防是无用且有害的,因为它们会导致不良事件和药物相互作用,有助于选择对抗真菌药物有耐药性的病原体,并增加治疗成本。
除了使用抗真菌药物外,降低侵袭性念珠菌病发病率的重要条件是严格遵守无菌规则(包括彻底洗手)、对血管和尿道导管进行最佳护理以及充分使用抗菌药物。
浅表念珠菌病不宜进行一级预防。目前,针对重症监护病房患者侵袭性曲霉病及其他真菌病,尚未开发出有效的抗真菌一级预防方法。
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手术后侵袭性念珠菌病的预防
ICU不应常规进行抗真菌预防治疗。即使采取了无菌操作、细致的导管护理和优化的抗菌药物使用,也应将其保留在侵袭性念珠菌病发病率较高的病房。
抗真菌预防仅适用于侵袭性念珠菌病发病率超过 10% 的患者,例如反复发生胃肠道穿孔的患者。此外,以下风险因素组合可用于识别侵袭性念珠菌病风险超过 10% 的患者。重症监护病房患者侵袭性念珠菌病的一个重要预测因素是黏膜和皮肤多灶性念珠菌浅表定植,几乎所有患者在发生侵袭性念珠菌病前 5-6 天都会出现。
重症监护病房中用于抗真菌预防的首选药物是氟康唑,剂量为每天 400 毫克,使用至患者病情稳定且发生侵袭性念珠菌病的危险因素消失为止。
低剂量氟康唑以及其他唑类药物(酮康唑、伊曲康唑)或多烯类药物(制霉菌素等)均无效,并会导致念珠菌对抗真菌药物产生耐药性。预防性治疗指征:
- 胃肠道反复穿孔,
- 感染性胰腺坏死,
- 存在两种或两种以上侵袭性念珠菌病风险因素(静脉导管、使用广谱抗生素、胰腺炎、血液透析、肠外营养、入住ICU前3天内使用全身性类固醇、入住ICU前7天内使用免疫抑制剂),同时存在念珠菌属广泛(两个或两个以上不相关部位)浅表定植。
- ICU住院时间超过3天,存在侵袭性念珠菌病的三种危险因素(静脉导管、机械通气、使用广谱抗生素超过3天),且合并以下危险因素之一:腹部手术、肠外营养、HD、胰腺炎、ICU前3天内使用全身性类固醇、ICU前7天内使用免疫抑制剂。
抗真菌药物的选择是氟康唑400毫克/天——直到患者的病情稳定。
极低出生体重早产儿侵袭性念珠菌病的预防
尽管遵守无菌操作规程、精心护理导管并优化抗菌药物使用,在侵袭性念珠菌病高发科室仍需进行抗真菌预防治疗。抗真菌预防的有效性已在临床对照试验中得到证实。对于此类患者,预防性使用氟康唑可降低归因死亡率。
氟康唑的给药频率取决于患儿的年龄。在患儿住院于重症监护病房的整个期间,均需持续进行抗真菌预防治疗。
预防适应症:妊娠期小于32周,出生时体重小于1500g的新生儿。
抗真菌药物的选择是氟康唑3毫克/千克,出生后1-2周内每72小时一次,出生后3-4周内每48小时一次,从出生后第5周开始每24小时一次。
肝移植受者侵袭性念珠菌病的预防
抗真菌预防的有效性已在临床对照试验中得到证实。如果肝移植接受者存在风险因素,则应进行预防性治疗。脂质体两性霉素B的使用时间为5天,氟康唑的使用时间为10周,或直至风险因素得到缓解。
预防指征:
- 肝移植接受者存在两个或两个以上上述风险因素,
- 重复肝移植,
- 肌酐水平超过2.0毫克,
- 胆总管空肠吻合术,
- 手术中使用超过40个单位的血液成分,
- 手术前两天和手术后三天内检测念珠菌属的表面定植。
选择抗真菌药物:
- 氟康唑400毫克/天,
- 脂质体两性霉素B,剂量为1mg/(kg×天)。
侵袭性念珠菌病的预后如何?
研究发现,念珠菌血症可使患者住院期间死亡的概率增加 1.8-2.5 倍。成人念珠菌血症和 ADC 检测后 30 天内总死亡率为 30-70%,归因死亡率为 10-49%。同时,约一半患者在检测念珠菌血症后的前 14 天内死亡。研究发现,拔除(更换)CVC、早期和长期抗真菌治疗可显著降低总死亡率和归因死亡率。预后不利的因素包括 APACHE 指数大于 18、恶性肿瘤、使用尿路和动脉导管、男性、使用糖皮质激素。早产儿念珠菌血症和 ADC 检测后 30 天内总死亡率为 32-40%。病原体类型也有预后意义。例如,与近平滑念珠菌相比,念珠菌血症、克柔念珠菌、光滑念珠菌和白色念珠菌导致的总体死亡率和归因死亡率较高。