干擾素和多發性硬化症

干擾素治療多發性硬化症的初步檢測始於20世紀80年代初期。1957年Isaacs和Lindemann首次將乾擾素描述為一種保護細胞免受病毒感染的可溶性物質。後來發現干擾素具有抗增殖和免疫調節作用，可以作為有效的抗腫瘤藥物。分泌I型干擾素，包括INFA（15亞型）iINFb *（亞型1）和II型干擾素，其包括舊。此外，還有兩種干擾素 - INF-titta和INF-omega。I型乾擾素具有相似的結構和功能特徵以及共同的受體。II型乾擾素結構不同並與另一種受體相互作用。儘管如此，他們的行為的生物機制是相似的。干擾素結合至細胞表面受體和激活轉錄劑的家庭稱為STAT蛋白（Signa1傳感器和轉錄激活因子 - 的信號發射器和轉錄的活化劑），其形成與DNA結合蛋白的複合物與易位至細胞核並調節的轉錄干擾素刺激基因-ISG。I型和II型乾擾素不同地激活涉及STAT蛋白的酪氨酸依賴性磷酸化的蛋白質，這可能預先確定其作用的特異性。

I型乾擾素。INF和INFB *是糖蛋白，包含166個氨基酸，34％的氨基酸序列是相同的。他們的基因位於第9號染色體上。INF主要由白細胞產生，INFB *為成纖維細胞。然而，一些細胞產生兩種類型的干擾素。干擾素的產生是由雙捲曲病毒DNA，INF和INF誘導的。通過選擇性誘導某些酶通過作為乾擾素活性標記的2'5'-寡聚腺苷酸進行抗病毒作用。I型乾擾素還具有抗增殖作用並促進細胞分化。

在多發性硬化症的長期治療的第一個重要步驟是在1993年的時候第一個INFbeta1b非細胞毒性藥物是能夠發揮對疾病的過程中顯著的影響，並已被批准用於多發性硬化症使用。功效已在多中心III期研究已經證明表明，與顯著降低加重頻率的治療，降低期間第一惡化和惡化嚴重程度和由MPT數據腦損傷的程度的持續時間。另外，與對照組相比，用乾擾素治療的患者的功能缺陷程度有降低的趨勢。MRI擔任支持的有效性的重要標誌，並證明與INFB處理所觀察到標識在T2加權圖像的病變的總體積的穩定化，而在對照組 - 的數量和灶增加的體積。

第二藥物INFB（INFB 1A）已經被批准用於在1996年的患者使用與多發性硬化的基礎上，相位結果III研究表明，該藥物引起功能缺陷在2年內中度降低。通過MRI上钆對比灶的數量估計該疾病的活性也有所下降。

干擾素β-1b。INFBeta1b是由含有重組INFBb基因的大腸桿菌（Escherichia co1i）產生的非糖基化蛋白。在該系列的第17位上的分子INFFet1i被半胱氨酸取代，這確保了其穩定性。在患有多發性硬化症的患者中，每隔一天以800萬國際單位（MME）的劑量皮下注射藥物，或0.25mg。引入0.25mg後血清中藥物的濃度在8-24小時後達到峰值，然後在48小時後降至基線。生物活性通過測量血清INFbeta1bβ2-微球蛋白，新蝶呤，和活性外周血單核細胞2'，5'-寡腺苷酸合成酶評估。在健康個體中8MME藥物的單次給藥引起這些生物標誌物的水平的增加，48-72小時後達到峰值。電平保持穩定地通過一天引入藥物的1週的治療之後增加。單次注射後，β2-微球蛋白的水平達到2mg / ml的峰值濃度，治療1週後其穩定升高。

在多發性硬化症的IFN-β-1b的臨床功效已經示出在涉及372患者復發緩解型多發性硬化症雙盲，安慰劑對照的臨床試驗。該組患者的平均年齡為36歲，平均病程為4年。平均而言，患者在納入研究前的2年內有3.5次惡化。形成了三組：一組患者使用了第三位安慰劑，其中一位患者給藥劑量為8MME，另一組患者為1.6MMU。經過2年的治療，每年發作的平均次數為地方患者接受高劑量干擾素組顯著高 - 與對照組相比。與藥物的較低劑量治療的患者中，標記的中間結果（每年惡化的平均次數為對照組1.27，對1.6 MME- 1.17的背景下，對MME 8的背景 - 0.84）。在註射8個MME的患者中，中度和重度惡化發生率降低了2倍。較高比例的高劑量注射患者在2年內沒有惡化，分別有36例（8例MME）和18例（安慰劑）。MRI數據也證實了該藥物的有效性。每年對所有患者進行MRI檢查，並對52名患者進行每6週1年的亞組。在施用更高劑量的干擾素組成的組在兩種情況下，在疾病活動統計學顯著減少，表示在減少新的病灶和總的病灶數。儘管這方面的證據的功能性缺陷的嚴重程度是由測量EDSS，3年之內，並沒有顯著任一組中的變化，給予干擾素，或者在對照組。然而，使用高劑量干擾素的組中有功能缺陷的傾向。因此，該研究不足以顯示對功能缺陷狀況的適度影響。

由於副作用，有16人參加了研究，其中10人來自使用高劑量干擾素的組和5人使用低劑量干擾素的組。研究退出的原因是肝功能參數，注射部位疼痛，疲勞，心律紊亂，過敏反應，噁心，頭痛，流感樣綜合徵，不適，混亂等方面的變化。在用INFBeta1b治療的患者中，也發現一例自殺和四例自殺企圖。一般來說，在大劑量使用藥物的組中，副作用更頻繁：注射部位的反應發生率為69％，發熱58％，肌痛41％。這些副作用在治療3個月後趨於減弱，達到1年後對照組觀察到的頻率。

根據這項研究的結果，INFBeta1b被批准用於具有多發性硬化症間歇性表現的患者，這種患者保留了獨立移動的能力。對初始隊列患者進行為期5年的隨訪顯示，雖然惡化次數減少的持續存在，但在第三年失去統計學意義。據指出，根據MRI數據，從所有研究組退出研究的患者的惡化發生率和疾病進展程度比完成研究的患者更高。在一些研究中，藥物的功效也在二次進行性多發性硬化症中評估。在其中的一個有進展的減少率，無論是在臨床數據和MRI數據，在其它 - INFbeta1b降低惡化的頻率和改善MRI參數），但對功能缺陷的積累率沒有統計學顯著效果。

INFBET1b的副作用

• 中性粒細胞減少18％
• 月經週期紊亂17％
• 白細胞減少症16％
• 15％
• 心悸8％
• 氣短8％
• 注射部位壞死2％
• 注射部位的反應85％
• 流感樣症狀複雜76％
• 發燒59％
• 乏味49％
• 寒冷46％
• 肌痛44％
• 出汗23％

許多研究試圖闡明INFBb在多發性硬化症中的作用機制。注意到它在體外抑制活化的T-淋巴細胞分泌明膠酶，抑制通過人造基膜的遷移。在其他研究中，發現在INFP的影響下，粘附分子濃度降低，IL-10分泌增加，T細胞活化抑制，TNF水平降低和IL-6產生刺激。

Interferoi-β1。INFB 1a是一種糖基化的重組干擾素，具有中國倉鼠卵巢細胞產生的完整氨基酸序列。藥物每週一次以6 MMU1的劑量肌肉內施用。向健康個體單次注射該劑量會提高血清中β2-微球蛋白的水平，其在48小時達到峰值並且保持升高，儘管水平較低，持續4天。該劑量被選擇用於該研究，因為它誘導了生物學標記。副作用可以用對乙酰氨基酚（撲熱息痛）糾正，這可以保持實驗的盲目性。

在臨床試驗中，評估的功效和它的INFb1a減慢神經缺損的進展，如所用時間的主要成果指標，在此期間，有在1點的EDSS評價的降低的能力，和惡化的頻率。該研究顯示，在第二年治療結束時，安慰劑組中34.9％的患者和接受藥物治療的患者中的21.4％達到了確定的終點（p = 0.02）。完成2年研究的患者急性加重的頻率顯著降低30％，所有患者僅為18％。測量與钆相比較的灶的數量和體積，但不是T2加權圖像上的總病灶體積，顯示在用INF1b治療的患者中這些參數顯著降低。副作用與用INFBet1b觀察到的相似，包括頭痛，流感樣症狀，肌肉疼痛，發熱，虛弱和寒戰。

根據這些結果，INF 1b被批准用於緩解型多發性硬化症患者。在隨後的研究中，藥物和多發性硬化的繼發性進展形式有一定的積極作用，但是它不如緩解型那樣具體。最近已顯示INFb1a減慢臨床確診的多發性硬化的患者中的發展與單個情節demieliniziruyushego疾病，其特徵視神經炎，脊髓炎，或莖小腦症狀。

其他干擾素。儘管INF用於間歇性患者以及多發性硬化的繼發性進行性患者，但不允許在美國使用MS。一項小型研究的結果表明，從MRI數據估計，急性加重的頻率顯著下降，疾病進展減少。

INFT與I型乾擾素不同之處在於其分泌物不被病毒或雙捲曲DNA強烈誘導。它毒性較低，合成更長。它首先被確定為反芻動物如羊或牛的妊娠荷爾蒙標記。INFT具有免疫調節活性，如I型乾擾素，並阻斷由超抗原活化誘導的EAE的發展。

干擾素治療患者。基於臨床試驗的設計製定了使用多發性硬化症的INFBb的適應症。因此，INFBb 1b推薦用於復發性多發性硬化患者，這些患者保留獨立移動的能力，以減少臨床惡化的頻率。INFB 1a被推薦用於治療患有間歇性多發性硬化症的患者，以減緩功能缺陷的發展並降低臨床惡化的頻率。沒有一種藥物被正式批准用於繼發性進行性或主要進行性多發性硬化症。此外，儘管這些藥物在頻率和副作用的嚴重程度，劑量和給藥方法上有所不同，但對於哪種情況應該優選這種藥物或另一種藥物尚無定論。

1994年，專門組織了一個專家小組，以決定是否可行的是給患有更嚴重疾病或其他疾病的患者施用IFNbb 1b，而不是研究中納入的患者。該小組的結論是，當患者年齡超過50歲時，INFBb 1b可能有助於緩解多發性硬化症，或者如果患者經常惡化，則喪失了獨立行動的能力。該小組還得出結論，在逐漸復發的病程中，用乾擾素治療也可能有效。值得注意的是，與研究中相同的標準可以用作停止治療INFBb 1b的標準。

不利影響。干擾素的副作用是劑量依賴性的，並且在繼續治療時趨於減弱。這些包括注射部位的反應，流感樣症狀，情感障礙，血細胞數量減少，肝酶水平升高。逐漸增加劑量，培訓患者或護理人員，正確的注射技術，在治療開始時更頻繁地監測患者，有助於成功治療干擾素。注射部位的反應往往引起患者的特別關注。它們從輕度紅斑到皮膚壞死。在介紹的地方進行活組織檢查，可以發現白細胞浸潤和血管血栓形成。溶液的加熱和較慢的注射速率減少了相關的不適。類似流感的症狀可以通過對乙酰氨基酚（撲熱息痛）被減少，非甾體類抗炎藥，或在週期己酮可可鹼和藥物給藥時，病人是活性較低（例如，在就寢時間）。輕鬆抑鬱症可以在藥物治療的幫助下糾正。但是，醫生應該警惕持續或嚴重的抑鬱或情緒不穩定。短期的醫療假期將有助於確定乾擾素對情感障礙發展的貢獻。如果對其中一種藥物不耐受，可將患者的INFF轉移至另一種藥物。

專家組建議，干擾素1b可能用於移動或失去移動能力的患者，也適用於患有50歲以上的患有復發性前列腺疾病的患者。

為了減少在第一2-4週治療在藥物的一半的劑量施用的推薦的副作用的可能性指定解熱/鎮痛（對乙酰氨基酚，阿斯匹林或另一種的非甾體類抗炎劑），用於在注射之前4小時，在注射和4h後噴射的時刻，注射藥物在晚上。應該教患者正確的注射技術。

在轉氨酶活性恢復到基線之前，暫時取消轉氨酶活性略有增加的藥物，然後從全劑量的四分之一恢復治療，根據耐受性進一步增加劑量。隨著轉氨酶水平持續高增長（比正常高10倍以上），有必要取消該藥。

已經顯示持續治療1年且病情加重或其他惡化的患者研究中和抗體（該試劑盒可從Velekh實驗室獲得）。間隔3個月的兩個陽性結果表明中和抗體的產生。

用抗抑鬱藥和心理治療可以糾正較輕度的抑鬱症。選擇性血清素再攝取抑製劑可能具有優勢，因為它們不太可能引起疲勞。

在註射部位有輕度反應，可繼續治療。定期，有資格的衛生專業人員應該檢查注射的正確性。注射部位的皮膚壞死或註射部位的其他表達反應（例如筋膜炎）需要暫時或完全停止藥物。

CINF / f的中和抗體。給予INFBeta1b和INFP1a後出現中和抗體。在臨床試驗中，在用INFBeta1b治療的患者中有38％檢測到中和抗體。抗體患者的惡化頻率等於或高於安慰劑組的惡化頻率。在用1.6MIU和8MME的劑量的INFBb1b治療的患者中，具有中和抗體的患者的百分比大致相同。患有抗體的患者的副作用發生在沒有檢測到抗體患者的頻率。對於正在接受INFB治療的患者，建議在持續1年的病例中進行中和抗體研究，這種情況會持續惡化或疾病進展。如果初步研究的結果是肯定的或可疑的，3個月後建議進行後續研究。

僅4％的患者與安慰劑處理的組中 - 當在14％的患者被1年的患者在研究的第二年的端部22％的端部進行檢測處理INFb1a中和抗體。根據初步數據，當檢測到中和抗體時，INFB1a在臨床和MRI數據中的有效性也降低。

有人指出，INFBb治療開始時惡化的風險增加，可能是由於INF分泌的誘導。這個假設是基於數據顯示在開始治療INFBb1b後的前2個月中檢測到的外周血中INF-分泌單核細胞的數量增加。在前3個月，INF 1a的治療也顯示出惡化的頻率增加和MRI上出現新的病灶。在INFIb的臨床試驗中，僅在開始治療2個月後觀察到惡化頻率的降低。

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