淀粉样变性和肾损伤 - 治疗
最近審查:06.07.2025
按照现代观念,淀粉样变性的治疗方法是减少前体蛋白的数量(或者,如果可能的话,将其去除),以减缓或阻止淀粉样变性的进展。淀粉样变性自然病程的预后不佳,因此需要使用一些积极的药物疗法或其他根治措施(对于 AL 型淀粉样变性患者,可进行大剂量化疗,然后进行自体干细胞移植)。这些治疗可以实现的临床改善包括稳定或恢复重要器官的功能,以及防止病情进一步蔓延,从而延长患者的预期寿命。治疗效果的形态学标准被认为是组织中淀粉样蛋白沉积的减少,目前可以使用血清β成分的放射性同位素闪烁显像来评估。除了主要的治疗方案外,淀粉样变性的治疗还应包括旨在减轻充血性循环衰竭、心律失常、水肿综合征的严重程度以及纠正动脉低血压或高血压的对症方法。
AA淀粉样变性的治疗
继发性淀粉样变性治疗的目标是抑制SAA前体蛋白的产生,这可通过治疗慢性炎症(包括手术(骨髓炎的死骨切除术、支气管扩张的肺叶切除术)、肿瘤和结核病)来实现。目前,类风湿性关节炎的治疗尤为重要,因为它在继发性淀粉样变性病因中占主导地位。类风湿性关节炎的基础治疗以细胞抑制剂(例如甲氨蝶呤、环磷酰胺和苯丁酸氮芥)为主,长期(超过12个月)服用,可减少淀粉样变性的发生。对于已患淀粉样变性的患者,使用细胞抑制剂治疗在大多数情况下可以减轻淀粉样肾病的临床表现。淀粉样变性治疗的结果是蛋白尿减少、肾病综合征缓解和肾功能稳定。部分患者可以预防慢性肾衰竭的发生或减缓其进展,从而显著改善预后。监测细胞抑制剂治疗淀粉样变性的有效性,关键指标是血液中C反应蛋白浓度的正常化。TNF-α抑制剂是一种有望取代传统细胞抑制剂的治疗方法。
治疗周期性AA型淀粉样变性的首选药物是秋水仙碱。持续使用秋水仙碱可以完全阻止大多数患者的淀粉样变性复发,并确保预防淀粉样变性的发展。对于已发展的淀粉样变性,长期(甚至终生)服用1.8-2毫克/天的秋水仙碱可导致病情缓解,表现为肾病综合征的消除,肾功能正常的患者蛋白尿减少或消失。对于慢性肾衰竭患者,秋水仙碱的初始剂量应根据肾小球滤过率降低,但如果血肌酐浓度降低,则可以将剂量增加至标准剂量。秋水仙碱还可以预防移植肾中淀粉样变性的复发。患者对该药物的耐受性良好。如果出现消化不良(秋水仙碱最常见的副作用),则无需停药:它通常会自行消失或随着酶制剂的给药而消失。终生服用秋水仙碱是安全的。秋水仙碱的抗淀粉样蛋白作用基于其在实验中抑制 SAA 前体蛋白的急性期合成并阻断淀粉样蛋白加速因子的形成,从而抑制淀粉样蛋白原纤维的形成。虽然秋水仙碱在周期性疾病背景下对淀粉样变性的有效性毋庸置疑,但只有少数研究表明其在继发性淀粉样变性患者中可成功使用。该药物可有效用于治疗一般的 AA 型淀粉样变性的假设尚未得到证实。除秋水仙碱外,二甲基亚砜也用于治疗 AA 型淀粉样变性,可引起淀粉样蛋白沉积物的吸收。然而,由于患者服用时会散发出极其难闻的气味,成功治疗所需的高剂量(至少10克/天)的使用受到限制。一种旨在促进淀粉样蛋白吸收的现代药物是Fibrillex;其作为诱发疾病的主要疗法或秋水仙碱疗法的补充,是合理的。
AL型淀粉样变性的治疗
AL型淀粉样变性与骨髓瘤类似,治疗目标是抑制增殖或彻底清除浆细胞克隆,从而减少免疫球蛋白轻链的产生。治疗方案为美法仑联合泼尼松龙。疗程为4-7天,每次疗程间隔4-6周,疗程持续12-24个月。美法仑剂量为每日0.15-0.25毫克/公斤体重,泼尼松龙剂量为每日0.8毫克/公斤体重。对于慢性肾功能衰竭患者(SCF低于40毫升/分钟),美法仑剂量应减少50%。如果治疗3个月后仍出现淀粉样变性进展的征兆,则应停止治疗。 12-24 个月后治疗效果的明确指标被认为是蛋白尿减少 50% 而肾功能不受损、血液中肌酐浓度在治疗开始前升高至正常水平、循环衰竭症状消失以及血液和尿液中单克隆免疫球蛋白含量降低 50%。然而,并非所有患者都进行长期(至少 12 个月)治疗,因为疾病的进展可能超过美法仑的积极作用:它具有骨髓毒性,可能导致白血病或骨髓发育不良的发展。按照指定方案使用美法仑和泼尼松龙治疗淀粉样变性可以避免美法仑的骨髓毒性:18% 的患者获得了积极的效果,并且在 NS 中观察到最佳结果,并且没有肾功能损害和循环衰竭。对治疗产生积极反应的患者的预期寿命平均为 89 个月。
最近,包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、美法仑和地塞米松等各种联合疗法越来越多地用于治疗 AL 淀粉样变性(不仅用于骨髓瘤疾病,也用于原发性淀粉样变性)。最近的研究表明大剂量化疗效果更佳。因此,RL Comenzo 等人于 1996 年发表了初步结果,对 5 名 AL 淀粉样变性患者进行了治疗,方法为静脉输注美法仑,剂量为 200 mg/m2体表面积,随后向血液中输入自体干细胞(CD34 +)。自体干细胞是通过对患者血液进行白细胞分离而获得的,在外部引入的粒细胞集落刺激因子的作用下,先从骨髓中初步动员起来。然而,严重的粒细胞缺乏症及其他并发症严重限制了超高剂量美法仑疗法的应用,尤其是在循环衰竭患者中。由于AL淀粉样变性患者的低生存率,我们无法对这些疗法的有效性进行明确的评估。秋水仙碱已被证明对AL淀粉样变性无效。
透析淀粉样变性的治疗
治疗的目标是通过使用现代血液净化方法增加β2-微球蛋白的清除率来减少前体蛋白的量:在合成膜上进行高流量血液透析,这可以改善 β1-微球蛋白的吸收,血液滤过和免疫吸附。这些方法可以降低前体蛋白的浓度约 33%,从而可以延迟或减缓透析淀粉样变性的发展。然而,唯一真正有效的治疗方法是肾移植。移植后,β2-微球蛋白含量降至正常值,同时淀粉样变性的临床症状迅速消失,尽管骨骼中的淀粉样蛋白沉积物会持续存在多年。疾病症状的减轻显然与移植后免疫抑制疗法的抗炎作用有关,在较小程度上,也与停止血液透析程序有关。
遗传性淀粉样神经病的治疗
ATTR型淀粉样变性的首选治疗方法是肝移植,以切断淀粉样变性前体的合成源。手术后,如果患者没有出现晚期神经病变的征兆,则可以认为患者实际上已经治愈。
肾脏替代疗法
由于慢性肾衰竭是系统性淀粉样变性患者死亡的主要原因之一,因此血液透析或持续性非卧床腹膜透析可改善这些患者的预后。无论何种类型的淀粉样变性患者,在血液透析期间的生存率与其他全身性疾病和糖尿病患者的生存率相当。同时,60% 的 AA 和 AL 型患者康复情况良好且令人满意。心脏和血管损伤是血液透析期间淀粉样变性患者死亡的主要原因。持续性非卧床腹膜透析比血液透析有一些优势,因为无需永久性血管通路,透析过程中不会发生动脉低血压,并且对于 AL 型淀粉样变性患者,可以在透析过程中去除免疫球蛋白轻链。肾移植对两种类型的系统性淀粉样变性均同样有效。患者和移植者的五年生存率分别为65%和62%,与其他组慢性肾衰竭患者的相应指标相当。
肾移植适用于淀粉样变性进展缓慢且无心脏或胃肠道损害的患者。多项数据显示,约30%的患者在移植肾中发生淀粉样变性,但仅2-3%的患者会因移植肾丢失而死亡。