X連鎖淋巴組織增生綜合徵：症狀、診斷、治療

X-連鎖淋巴增生綜合徵（X連鎖淋巴增生綜合徵 - XLP）是一種罕見的遺傳性疾病，其特徵在於，以Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr病毒，EBV）受損的免疫應答。XLP於1969年首次由David T. Purtilo等人發現，他觀察到一個男孩死於傳染性單核細胞增多症的家庭。這種疾病被稱為“鄧肯綜合徵” - 以姓氏。過了一段時間，這成為在文獻中X連鎖的淋巴組織增生綜合徵，基因損傷導致鄧肯的病在1998年godu被確定指定的免疫缺陷 - SH2D1A（SAP，DSHP）。

X連鎖淋巴組織增生綜合徵的發病機制

EBV與人類皰疹病毒家族有關，它一直存在於宿主細胞中。將EBV引入體內導致各種疾病的發展，從無症狀攜帶到嚴重EBV感染，淋巴增生和腫瘤疾病的發展。

病毒顆粒由攜帶衣殼基因（病毒衣殼抗原-VCA和早期抗原-EA）的超殼體殼和促進病毒引入細胞的表面糖蛋白組成; 含有病毒複製所需蛋白質的標籤; 含有病毒DNA的核包裹在核衣殼中。這些蛋白質的一部分負責插入靶細胞和病毒的複制。其他病毒蛋白的作用旨在降低宿主免疫系統在潛伏期持續存在時EBV丟失的水平。病毒基因組是由編碼約100種蛋白質的約172,000個核苷酸對組成的雙鏈DNA。

人群中EBV感染率平均為90％。在70％的病例中，感染髮生長達3年。到50歲時，EBV感染達到100％。大多數人在兒童期和青春期時患上亞臨床感染或輕度卡他綜合徵。臨床表現的原發感染主要發生在5-15歲年齡段的傳染性單核細胞增多症患者中。原發性原發性EBV感染後，病毒的持續存在始終存在於記憶B細胞中。

將E8V導入免疫系統的細胞導致病毒蛋白與細胞蛋白複雜相互作用的鏈的實現，其結果是病毒轉化的淋巴細胞的多克隆激活。

到生產性（急性或潛在的再活化）EBV感染的正常的免疫反應是由病毒感染kpetok tsitotaksicheskimi T淋巴細胞（尤其是CD8 +）和NK細胞的消除和中和是抑制病毒的靶細胞之間的價差抗體的作用進行。

T-和NK細胞的激活是由感染的B淋巴細胞表面分子與相關免疫球蛋白超家族同源CD2配體的相互作用引發：信號傳導分子，活化的淋巴細胞（信令淋巴細胞激活分子 - SLAM（CD150），2B4（CD244），LY-9 （CD229），CD84，SLAM與SLAM相關蛋白（SAP）將得到的化合物中的T細胞的細胞質中發生淋巴細胞活化信令。SAP需要以及從2B4對NK細胞發送激活信號。

當感染具有SAP基因缺陷的EBV個體時，實現了X連鎖淋巴組織增生綜合徵的表型。這些患者的特徵在於活化的破壞以及CD8 +和NK細胞的細胞毒性降低，促炎症和調節性細胞因子的合成減少。

X連鎖淋巴增生綜合徵的症狀

作為違法行為的免疫應答，導致EBV轉化的B細胞和新的靶細胞的病毒感染的不受控制的增殖的結果而發生的XLP登場臨床和免疫學表現。描述的四種最常見的表型XLP：嚴重和常常是致命的，傳染性單核細胞，惡性淋巴條件（淋巴瘤，白血病 - 主要是B細胞），貧血或全血細胞減少，包括作為病毒誘導的噬血細胞綜合徵，dysgammaglobulinemia的結果。還描述系統性壞死性血管炎的發展與淋巴脈絡膜視網膜炎。發展特定XLP表型的原因尚不清楚。遺傳因素與外部因素的組合很可能預先確定各種臨床表現。

在外部因素中，患者XLP與EBV的接觸對於某些臨床表現的發展是最重要的。感染病毒是形成最嚴重，快速進展和致命疾病的觸發機制，如暴發性傳染性單核細胞增多症，噬血細胞綜合徵。在10％的病例中，XLP表型出現在感染EBV之前。一般來說，在這種情況下，出現冠脈球瘤血症和淋巴瘤。

XLP最嚴重的表現是爆發性傳染性單核細胞，其中58％的患者導致死亡。患者有發熱發作伴有白細胞增多症，由於淋巴細胞浸潤，出現非典型單核，淋巴結腫大和肝脾腫大。可出現斑丘疹，卡他現象，目前嚴重的扁桃體炎。該過程的嚴重程度由肝細胞的逐漸損傷和廣泛壞死的形成決定。在循環細胞毒性T淋巴細胞產生的細胞因子的影響下，發生肝細胞和血管的損傷。急性快速進展性肝衰竭是發生傳染性單核細胞增多症的XLP患者的最常見的死亡原因。

血細胞減少作為XLP患者的急性病情發展更為罕見。它可以是孤立的紅細胞性貧血，再生障礙性或自身免疫性貧血。最嚴重的血細胞減少症觀察由於病毒相關性噬血細胞淋巴組織細胞的發展（HLH），其是B細胞骨髓膨脹，T細胞的細胞毒性和cytokinemia的結果。病毒相關性HLG的臨床可以在嚴重傳染性單核細胞增多的背景下發生，並且可以獨立發生。其主要症狀 - 漸進與血細胞減少的血液的一種或多種細菌的損傷，淋巴組織細胞現象增生和血細胞的吞噬作用在骨髓中，至少 - 在其他器官。在沒有治療的情況下，在幾乎100％的病例中，由於並發症（嚴重感染，出血，心肺功能不全）導致淋巴細胞活化導致致命結局。

Dysgammaglobulinemia，如上面已經提到的，可以開發作為在EBV陽性和EBV陰性患者XLP，最多有各種低丙球蛋白血症的：降低在正常或升高的免疫球蛋白，選擇性IgA缺乏，IgA和IgG的不足的水平IgM抗體。不常見的是高丙種球蛋白血症。患者XLP免疫缺陷的組合性質，這導致發展不僅是嚴重的細菌，以及真菌，病毒和機會性感染。

30％XLP患者的未控制的多克隆和寡克隆淋巴細胞增殖導致淋巴瘤的發展。大多數情況下，該B細胞nehodzhkinskkie或霍奇金氏淋巴瘤，包括免疫母細胞肉瘤，罕見T-和NK細胞淋巴瘤，鼻咽癌，和胃腸道，平滑肌瘤。它們在大多數情況下是結外定位的，其中約80％發生在迴盲角。

由於臨床症狀的多態性和疾病的罕見性，XLP的診斷通常是困難的。然而，有時，從早期和正確的診斷決定疾病的預後。

XLP診斷的最終確認是通過進行分子遺傳分析來檢測SH2D1A基因的突變。然而，僅在具有典型XLP診所和陽性家族史的患者中有60-70％檢測到SAP基因的故障。遺傳分析中沒有突變不應排除XLP的診斷。當研究SAP患者的XLP表型患者的表達沒有確定的突變和遺傳學證實診斷的患者時，在兩種情況下都很低或缺失。因此，為了診斷具有典型和非典型XLP表型的患者的疾病，建議使用SH2D1A的遺傳分析和SAP表達水平的評估的組合。

XLP診斷困難非典型疾病可以其他初級免疫缺陷，原發性HLH，白血病和其他惡性腫瘤假借消失。在大多數情況下，在較低的水平與感染綴合免疫球蛋白，自身免疫疾病（免疫血細胞減少，噬血細胞綜合徵，自身免疫性疾病和胃腸道的炎症性疾病），惡性過程的一個或多個級分，並以排除其他免疫缺陷的有缺陷的抗體的產生，診斷總可變免疫缺陷（OBID）。在一項遺傳學研究中，一些CVID和家族史的患者被診斷為XLP。因此，5H2D1A基因分析應在所有患者與男性CVID的圖片進行，特別是在水質符合CVID的男性單例的家庭。

治療X連鎖淋巴組織增生綜合徵

XLP患者治療的單一方法尚未開發。在XLP病程的臨床前階段檢測到缺陷的情況下，可以使用各種預防方案。首先，該病可以在具有特徵性家族史並且與EBV有關的灰色或PCR陰性的男孩中假定。作為預防劑，可以使用阿昔洛韋。據顯示，他的早期施用抑制口咽中的病毒複製。為了預防目標，一些作者推薦使用IVIG療法。然而，阿昔洛韋和靜脈注射免疫球蛋白均不能預防EBV感染。

隨著XLP表型之一的臨床表現的發展，需要特異性治療。當推薦低丙種球蛋白血症以維持劑量每月使用靜脈內免疫球蛋白時，以及抗生素治療。

500毫克/米-暴發性感染性單核細胞增多的處理中使用高劑量阿昔洛韋的組合²通過與靜脈注射免疫球蛋白干擾素-α高和組合療法和甲潑尼龍（5-6毫克/公斤/天）。通過高IVIG療法具有高滴度抗EBV抗體但是，當使用兩種方案時，僅獲得短期積極效果。

噬血細胞綜合徵的發展推薦的治療方案HLH-94 - 大劑量地塞米松組合的依托泊苷（VP-16）了15個月，或用於通過N. Jabado提出免疫抑制協議。兩種方案都可以控制XLP框架中的淋巴細胞 - 巨噬細胞活化，並隨後控制TSCS。

為了治療在XLP背景下發生的惡性疾病，應用相應的抗腫瘤治療標準方案。

展望

鑑於疾病過程的預後不佳，在EBV感染之前，治療XLP的根本方法是TSCC，但移植的經驗非常有限。