系统性红斑狼疮的病因
最近審查：27.07.2025
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系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性慢性炎症性疾病，其特征是结缔组织和多个身体系统的损害。SLE 的病因学研究仍在进行中，但积累的数据表明，该疾病具有多病因性，即其发展由多种因素相互作用引起，包括遗传、表观遗传、免疫、激素和环境因素。
一、遗传易感性
SLE 的遗传基础包括高度的家族聚集性、同卵双胞胎患病风险增加以及特异性遗传标记的检测。在最重要的遗传因素中，应强调以下几点：
主要组织相容性复合体 (HLA) 基因
特别重要的是 HLA II 类等位基因，特别是 HLA-DR2 和 HLA-DR3，它们与自身抗原呈递受损和对自身抗原的耐受性降低有关。补体系统基因
C1q、C2和C4的突变或缺陷会损害凋亡细胞的有效清除，从而促进细胞内物质的积累和自身免疫反应的发展。信号分子和转录因子基因
IRF5、IRF7、STAT4、TYK2、BLK、PTPN22的多态性以及TLR受体（尤其是TLR7和TLR9）的突变增强了先天免疫的激活、干扰素的产生并有助于自身攻击的发展。
遗传易感性不是SLE的必然病因，但它为在其他因素的影响下实现病理机制创造了生物学基础。
II. 表观遗传机制
近年来，表观遗传学紊乱被认为是SLE患者自身免疫反应激活的关键因素，尤其是在缺乏遗传突变的情况下。主要的表观遗传机制包括：
DNA低甲基化：
SLE患者的CD4⁺T淋巴细胞已被证实控制表面受体和细胞因子（如CD11a、CD70和CD40L）表达的基因甲基化降低。这导致自身攻击性细胞的异常激活和增殖。组蛋白修饰的中断。
组蛋白乙酰化和甲基化调控着遗传物质的获取。这些过程的改变会改变关键免疫基因的表达，包括那些调节干扰素和其他促炎分子产生的基因。微小RNA (miRNA)
不同miRNA之间的失衡会影响参与调节免疫反应的mRNA的稳定性和翻译。其中尤为重要的是miR-146a、miR-155和miR-21，它们参与调节TLR信号传导和B淋巴细胞活化。
表观遗传修饰很大程度上是由外界因素引起的，使其成为在遗传易感土壤上实施环境触发的关键环节。
III. 免疫耐受的破坏
系统性红斑狼疮 (SLE) 发展的核心因素是机体对自身细胞抗原的免疫耐受性的丧失。这种丧失体现在以下几个方面：
- 自身攻击性T淋巴细胞的激活
在调节性 T 细胞 (Treg) 功能降低的情况下，自身活性 CD4⁺ 细胞会识别自身抗原并诱导 B 细胞反应。
- B淋巴细胞过度活化和自身抗体形成
B 淋巴细胞在接收到 T 细胞和树突状细胞的信号后，分化为浆细胞并开始产生针对 DNA、组蛋白、核糖核蛋白和细胞核其他成分的自身抗体。
- 通过干扰素激活先天免疫
浆细胞样树突状细胞 (pDC) 由含有 DNA 和 RNA 的免疫复合物激活，产生 I 型干扰素，增强炎症级联并支持自身免疫 T 细胞和 B 细胞的激活。
四、激素和性别的影响
女性系统性红斑狼疮 (SLE) 患病率高（女性与男性的比例高达 9:1），这表明激素因素在发病机制中发挥着重要作用。关键观察结果：
- 雌激素通过增加抗体产生和激活 T 辅助细胞来增强免疫反应。
- 青春期、月经周期、怀孕或激素治疗期间的荷尔蒙波动可能会引发或加重该疾病。
- 在男性中，这种疾病更为严重，这是由于在缺乏雌激素的保护性调节的情况下出现代偿性过度反应。
五、环境因素
尽管存在遗传易感性，但该疾病通常由外部诱因引发。其中包括：
- 紫外线辐射——诱导角质形成细胞损伤、凋亡和核抗原的释放。
- 病毒感染——爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、6 型疱疹病毒——可激活先天免疫并促进分子模拟。
- 肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、氯丙嗪等药物可引起药物性狼疮。
- 空气污染——长期吸入细颗粒物（PM2.5、NO₂）会增加患 SLE 的风险，因为氧化应激和表观遗传突变会增加。
- 心理情绪压力可以调节免疫系统的神经内分泌调节，并成为临床表现的催化剂。
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结论
因此，系统性红斑狼疮是多种致病因素相互作用的结果。遗传易感性是免疫调节受损的基础，但在大多数情况下，该疾病的临床实施需要接触外部触发因素，这些因素会导致表观遗传修饰、先天免疫激活和自身抗体产生。了解这些病因为系统性红斑狼疮的早期诊断、预后和个性化治疗开辟了前景。