围产期脑病：病因和治疗

新生儿脑病是足月或近足月新生儿出生后第一周内脑功能受损的一种临床综合征，其特征是意识下降和/或癫痫发作，常伴有呼吸、肌张力和反射减弱。缺氧缺血性脑病是新生儿脑病的一个重要亚型，它占新生儿脑病的很大一部分，但并非所有病因。正确的术语至关重要，因为它决定了诊断途径、预后以及与产时缺氧相关的具有法律约束力的结论。[1]

过去二十年，人们对该综合征的病因和后果的认识发生了显著变化。美国妇产科医师学会和美国儿科学会联合工作组发布的一份报告强调，脑损伤的发生途径多种多样，应谨慎归咎于急性分娩事件。这降低了错误回顾性结论的发生率，并提高了围产期护理的质量。[2]

医生的关键任务是快速识别该综合征，使用改良的Sarnat量表评估其严重程度，根据多种标准确定缺氧缺血性发作的可能性，并识别可治疗的其他病因，例如低血糖、脓毒症、中风和吡哆醇缺乏症。这决定了是否能及时启动神经保护疗法，主要是治疗性低温疗法。[3]

现代管理策略依赖于明确的时间窗口和客观指标：血气和乳酸数据、振幅整合脑电图、早期磁共振成像和Sarnat量表。在出生后数小时内，合理安排转运至降温中心可以降低死亡率和严重残疾率。[4]

根据 ICD-10 和 ICD-11 进行编码

在 ICD-10 中，新生儿缺氧缺血性脑病被编码在 P91 区块“新生儿其他脑部疾病”中，通常为 P91.6，并可能使用明确的符号进行进一步详细说明。这对于记录发病率和准确记录病历至关重要。[5]

ICD-11 将缺氧缺血性脑病（HIE）定义为一种神经系统疾病，并为新生儿的该类型疾病设立了单独的代码。最常用的代码是 8B24“HIE”和 KB04“新生儿HIE”。这种编码结构强调临床病因学方法。[6]

对于新生儿期以外的缺氧性脑损伤病例，我们会采用不同的分类，以避免统计和临床错误。编码始终基于年龄、具体情况和确诊病因。[7]

在有争议的情况下，参考当前的 ICD-11 指南会很有帮助，因为这些指南概述了后协调的原则和主要代码的选择，从而提高了诊断公式的准确性。[8]

流行病学

在高收入国家，缺氧缺血性脑病的发病率约为每1000例活产婴儿1至3例，根据大型队列研究，近年来发病率稳定在每1000例活产婴儿1.7例左右。这反映了目前产科和新生儿护理水平所能达到的减量有限。[9]

全球范围内，新生儿疾病负担依然沉重：在低收入和中等收入国家，患病率差异很大，从每千人约1.5例到每千人超过20例不等，这反映了获得优质围产期护理和新生儿复苏服务的可及性差异。定义和记录的差异也会影响患病率的估计。[10]

全球疾病负担研究的数据显示，1990年至2019年间，新生儿疾病死亡率总体下降，但在资源匮乏的地区，新生儿脑病的发病率仍然很高，这支持优先开展改善产科护理质量的规划。[11]

即使采用治疗性低温，不良后果的发生率仍然很高，因此需要努力预防、早期诊断的标准化以及探索其他神经保护方法。[12]

原因

新生儿脑病的病因多种多样。缺氧缺血性损伤是其主要亚型，与分娩期间或分娩前不久的急性或亚急性缺氧缺血有关，尤其与胎盘早剥、脐带脱垂和严重的胎儿心律失常等事件有关。然而，也有相当一部分病例是由其他机制引起的。[13]

其他病因包括母婴感染、炎症、新生儿中风、颅内出血、严重的代谢和电解质紊乱、毒性暴露、维生素B6缺乏以及遗传性代谢疾病。识别这些因素至关重要，因为许多因素需要针对性的治疗。[14]

当代评论强调，未明确病因的“围产期脑病”不应作为最终诊断：首先使用操作性术语“新生儿脑病”是合适的，然后在检查后明确病因。这种方法可以降低错误归因的风险，并提高研究质量。[15]

为了确定与急性产内缺氧事件的联系，需要使用一组标准：脐血气中存在明显的代谢性酸中毒、第十分钟阿普伽评分较低、需要长时间复苏、MRI 上存在特征性病变以及临床和电生理体征。[16]

风险因素

孕产妇和产科风险因素包括先兆子痫、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、脐带异常、产程延长、宫内生长受限和宫内缺氧。这些因素的组合会增加不良结局的可能性，需要提高警惕。[17]

胎儿因素包括宫内感染、贫血、中风、先天畸形和遗传性代谢缺陷。在某些情况下，新生儿血管意外会成为主要病因，因此需要采用不同的诊断方法。[18]

护理质量研究表明，组织因素（如胎儿窘迫识别较晚、复苏启动较晚、未将胎儿转至降温中心或转至降温中心不及时）也会影响预后。[19]

最后，持续性神经系统后果的风险因素包括 Sarnat 量表的严重程度、脑电图显示的大脑背景电活动紊乱的持续时间和严重程度，以及核磁共振显示的损伤模式。[20]

发病

缺氧缺血性损伤会引发能量不足、兴奋性毒性、氧化应激和炎症等一系列连锁反应。该过程分阶段发展：原发性能量耗竭之后是潜伏期，然后是继发性能量衰竭，此时大量神经元死亡。治疗性低温干预的窗口期在早期。[21]

从形态学上看，足月婴儿更容易出现基底神经节和丘脑病变，并累及内囊后肢，或出现“边缘性”皮质-皮质下模式。这种模式的类型与缺氧的性质和持续时间有关，并与运动和认知结果相关。[22]

电生理检查可发现背景活动紊乱，并转变为低电压或“爆发抑制”模式，常伴有早期癫痫发作。脑电图背景抑制的程度和持续时间与预后密切相关，即使在低温状态下也持续存在。[23]

在系统层面，常出现多器官损害——心肌功能障碍、肾衰竭、凝血功能障碍——反映了原发性缺氧的严重程度，并加剧了脑缺血。靶器官的综合支持是致病治疗的一部分。[24]

症状

临床表现范围从轻度嗜睡和反射减退到昏迷、呼吸窘迫、呼吸暂停以及全身性或局灶性癫痫发作。Sarnat量表将低体温症的严重程度分为轻度、中度和重度，涵盖六个方面，从而标准化了低体温症的评估和筛查。[25]

轻度病例通常预后良好，但目前的数据表明存在潜在认知缺陷的风险，需要制定监测计划并进行早期干预。因此，即使症状轻微，也应进行仔细的神经监测。[26]

在中度和重度情况下，癫痫发作、呼吸衰竭、需要重症监护以及不良神经发育结果的风险很高，因此应尽早开始降温和脑电图监测。[27]

重要的是要记住其他病因的表型变化：例如，在脓毒症中，会增加发烧和血流动力学不稳定，而在低血糖症中，症状可能会波动并被掩盖为缺氧损伤。[28]

形式和阶段

Sarnat 分类仍然是临床标准：评估意识水平、自发活动、肌张力、反射、自主神经功能和癫痫发作。改良量表提高了可重复性，并扩大了对生命最初几个小时的适用性。[29]

分期有助于分层风险、预测预后并确定低温治疗的适应症。然而，在低温治疗时代，单纯临床评估的预后价值有所改变，需要结合脑电图和神经影像学数据进行评估。[30]

在常规实践中，该量表辅以定量脑电图指标和自动化背景活动趋势，在最初的 6-12 小时内就能提供很高的预测准确性。[31]

基于MRI损伤模式的表型被单独区分，因为它们与发育障碍的类型相关，并有助于规划早期康复。[32]

并发症和后果

急性期可能伴有癫痫发作、呼吸衰竭、肺动脉高压、心肌功能障碍、急性肾衰竭和凝血病。这些情况需要在新生儿重症监护病房进行规范治疗。[33]

长期预后包括脑瘫、认知障碍、癫痫以及言语和行为障碍。Sarnat 严重程度、脑电图 (EEG) 背景活动长期抑制以及 MRI 上深部灰质损伤是预后不良的强预测因素。[34]

即使最初症状轻微的儿童，在学龄前也可能出现轻微的认知缺陷，这凸显了长期监测和早期干预的必要性。[35]

综合的跨学科康复治疗，包括早期物理治疗、职业治疗和言语治疗，可以改善功能结果，尤其是在早期发现疾病的情况下。[36]

诊断

诊断基于Sarnat量表的临床检查、急性围产期事件数据、脐血气分析和早期实验室指标。重度窒息的标准包括：出生后1小时内pH值低和/或碱缺失高、10分钟阿普伽评分低以及需要长时间复苏。[37]

所有中度至重度脑病患儿以及癫痫发作患儿均需进行振幅整合脑电图 (APG) 和/或全量程脑电图 (EEG) 检查：这些检查有助于确诊、识别无症状癫痫发作并辅助预后评估。长期监测患儿最初 24 小时内的背景和睡眠周期可提高评估的准确性。[38]

神经影像学发挥着关键作用：早期脑超声检查有助于排除大出血和脑积水，而出生后3至5天的MRI检查可以揭示深层灰质和/或边界区域的损伤模式，从而制定更精准的预后和康复计划。磁共振波谱分析提高了代谢损伤评估的准确性。[39]

高级检测包括血糖、电解质、乳酸、氨、炎症标志物，如果怀疑感染，则进行血培养；如果临床表现不典型或没有缺氧迹象，则进行代谢性疾病筛查。该流程可避免漏诊可治疗的病因。[40]

表1.诊断标准及其阈值

成分	我们评估什么？	阈值和注释
血气	pH值、碱缺乏	出生后第一小时内 pH ≤ 7.0 和/或碱缺失≥ 16 mmol/L
阿普伽	指向第十分钟	小于或等于5分或需要10分钟通气
脑电图、脑电图	背景活动、癫痫发作	低电压或“爆发抑制”背景，电临床癫痫发作
神经影像学	MRI、MR波谱	基底神经节和丘脑和/或边界区病变，磷酸肌酸改变
诊所	鹿野苑鳞片	按领域总和划分的中度或重度

鉴别诊断

新生儿脑病是一种综合征，而非缺氧症状。必须排除败血症、脑膜脑炎、严重低血糖、低钙血症、低钠血症、新生儿急性卒中、脑出血、代谢性疾病和吡哆醇缺乏症。明确病因将改变治疗方案和预后。[41]

脑电图和神经影像学检查有助于区分缺氧模式与中风、出血和炎症。中风时，脑电图上更常检测到局灶性改变和侧化，而缺氧病变则可观察到弥漫性背景紊乱。[42]

实验室指标可指导检查：低血糖和低钙血症需立即纠正，血液和脑脊液培养阳性则需进行抗菌治疗。如果怀疑存在遗传性代谢缺陷，则需进行有机酸和酰基肉碱的广泛筛查。[43]

在有争议的病例中，脑电图和重复磁共振成像的动态变化具有决定性的重要性，因为一些病变会在之后才显现出来，尤其是在儿童低温治疗后。[44]

治疗

足月儿和晚期早产儿缺氧缺血性脑病的主要治疗方法是治疗性低温：在出生后6小时内开始，目标体温约为33.5摄氏度，持续72小时，并进行控制性复温。根据荟萃分析和建议，这种方法可降低死亡率和严重残疾率。[45]

选择标准包括胎龄36周或以上，体重1800克，出生后1小时内出现重度窒息的生化体征，以及临床上存在中度或重度脑病和/或振幅整合脑电图（EEG）异常背景。如有疑问，需与降温中心协商后再做决定。[46]

癫痫发作控制按方案进行：苯巴比妥仍为一线药物，其次是磷苯妥英钠、左乙拉西坦和咪达唑仑，视情况而定。随机试验表明，苯巴比妥作为新生儿的初始治疗非常有效，但其副作用需要监测。如果没有持续癫痫发作或癫痫征兆，则在出院前停用这些药物。[47]

重症监护包括确保充分通气和氧合，在降温期外维持正常体温，纠正血糖和电解质，在脉搏血氧饱和度监测下谨慎吸氧，血流动力学支持以及纠正凝血功能障碍。如果怀疑感染，应立即开始抗菌治疗。[48]

表 2. 治疗性低温：关键参数

范围	建议
适应症	≥ 36 周时出现中度或重度脑病，且符合窒息标准和/或振幅整合脑电图 (EEG) 显示背景异常
开始	在出生后的最初六个小时内，最好尽早
目标	气温持续七十二小时，大约在三十三度半左右
变暖	缓慢，监测显示每小时约半度

表 3. 脑病新生儿癫痫的治疗

线	准备	典型负荷剂量	评论
第一的	苯巴比妥	静脉注射每公斤二十毫克	根据 RCT 数据，作为初始治疗，比左乙拉西坦更有效
第二	磷苯妥英或左乙拉西坦	每公斤二十毫克或每公斤六十毫克静脉注射	选择取决于合并症，包括心脏
耐火	咪达唑仑、利多卡因等	根据部门规程	与新生儿科神经病学家合作审查

表 4.重症监护病房的支持治疗

方向	目标	笔记
呼吸支持	血碳酸正常且氧合充足	避免高氧，关注脉搏血氧饱和度和血气
血流动力学	稳定的灌注压	根据需要使用强心剂，谨慎输液治疗
代谢	血糖和血钠正常	经常监测，及早纠正违规行为
凝血	预防出血	监测血小板和凝血图，根据指征进行纠正

表 5. 目前被认为是低温治疗的辅助手段

方法	当前证据状况
辅助神经保护剂、细胞和其他新技术	积极研究但非常规；低温疗法仍为标准疗法

预防

一级预防旨在降低急性产内缺氧的风险：高质量的妊娠管理、及时诊断和治疗感染和先兆子痫、监测胎儿生长、合理管理分娩以及做好紧急产科干预的准备。[49]

二级预防包括早期识别并转诊有脑病征象的新生儿至具备低温治疗和神经监测能力的中心，并在出生后数小时内开始降温。标准化的治疗方案可减少延误并改善预后。[50]

三级预防包括及早发现和纠正导致预后恶化的因素，如低血糖、低钙血症、贫血、感染，以及及时启动康复和家庭支持。[51]

各级人员培训以及产科医生、麻醉师、新生儿科医生和神经科医生之间的跨学科协调是关键要素。[52]

预报

预后取决于初始严重程度（根据Sarnat量表）、背景脑电图抑制持续时间以及MRI上的病变模式。深部灰质损伤和长期不良背景与严重后果的高风险相关。[53]

治疗性低温疗法可以降低死亡和严重残疾的风险，但不能完全消除，因此多学科团队的早期康复和动态监测至关重要。[54]

在生命最初几个小时内，脑电图的自动化定量分析方法表现出很高的预后准确性，并可能成为决策和家庭信息的标准。[55]

即使早期症状良好，也有必要在儿童早期监测认知功能和语言能力，因为一些缺陷会在之后出现。早期干预可以改善教育和社会结果。[56]

常问问题

• “围产期脑病”和“新生儿脑病”是同一种病吗？

不。目前的实践建议在出生后第一周内使用“新生儿脑病”一词作为综合征诊断，并明确病因，例如“缺氧缺血性损伤”。未明确病因的“围产期脑病”一词被认为缺乏参考价值。[57]

• 开始低温治疗的最佳时间是什么时候？

尽快，但不得晚于出生后六小时。持续时间：72小时，目标温度约为33.5摄氏度，并进行可控升温。[58]

• 我应该首先选择哪种抗惊厥药物？

苯巴比妥仍然是新生儿（包括患有缺氧缺血性脑病的新生儿）的一线药物。如果无效，则根据方案使用磷苯妥英、左乙拉西坦和咪达唑仑。[59]

• MRI 上最不利的迹象是什么？

基底神经节、丘脑和内囊后肢的病变，尤其是与长时间的脑电图背景抑制相结合，预示着运动和认知障碍的风险更高。[60]

• 轻微的形式真的总是不会产生任何后果吗？

并非总是如此。最近的数据显示，存在出现细微认知和行为问题的风险，因此所有儿童都应接受监测并及早干预。[61]