糖原病的发病机制

糖原沉积症0型

糖原合酶是糖原合成的关键酶。患者肝脏糖原浓度降低，导致空腹低血糖、酮血症和中度高脂血症。空腹乳酸浓度不升高。进食负荷后，常出现高血糖和乳酸水平升高的逆向代谢特征。

糖原沉积症 I 型

葡萄糖-6-磷酸酶催化糖异生和糖原水解的最终反应，将葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和无机磷酸盐。葡萄糖-6-磷酸酶是参与肝糖原代谢的酶中一种特殊的酶。葡萄糖-6-磷酸酶的活性中心位于内质网腔内，这使得所有底物和反应产物都能够通过内质网膜运输。因此，酶或底物载体蛋白的缺乏会导致相似的临床和生化后果：由于糖原分解和糖异生受阻，即使轻微的饥饿也会导致低血糖，并导致糖原在肝脏、肾脏和肠黏膜中积聚，最终导致这些器官功能障碍。血乳酸水平升高与葡萄糖-6-磷酸过量有关，葡萄糖-6-磷酸无法代谢为葡萄糖，因此进入糖酵解，其最终产物是丙酮酸和乳酸。由于葡萄糖不会进入血液，因此激素会额外刺激这一过程。其他底物，例如半乳糖、果糖和甘油，也需要葡萄糖-6-磷酸酶才能代谢为葡萄糖。因此，摄入蔗糖和乳糖也会导致血液乳酸水平升高，而葡萄糖水平仅略有升高。糖酵解的刺激会导致甘油和乙酰辅酶A的合成增加——甘油和乙酰辅酶A是肝脏合成甘油三酯的重要底物和辅助因子。乳酸是肾小管尿酸分泌的竞争性抑制剂，因此其含量增加会导致高尿酸血症和低尿酸尿症。此外，由于肝内磷酸盐的消耗和腺嘌呤核苷酸降解加速，会导致尿酸过量产生。

糖原沉积症 II 型

溶酶体α-D-葡萄糖苷酶参与肌肉和肝脏中糖原的水解，该酶的缺乏导致未水解的糖原沉积在心肌和骨骼肌的溶酶体中，逐渐扰乱肌肉细胞的代谢，导致肌肉细胞死亡，并伴有进行性肌营养不良症的症状。

糖原沉积症 III 型

淀粉-1,6-葡萄糖苷酶参与糖原代谢，作用于糖原“树”的分支点，将分支结构转化为线性结构。该酶具有双重功能：一方面，它将糖基残基从一个外部分支转移到另一个外部分支（寡-1,4-»1,4-葡聚糖转移酶活性）；另一方面，它水解α-1,6-糖苷键。酶活性降低会导致糖原分解过程受阻，从而导致结构异常的糖原分子在组织（肌肉、肝脏）中积聚。肝脏形态学检查显示，除了糖原沉积外，还有少量脂肪和纤维化。糖原分解过程受阻会伴有低血糖症和高酮血症，1岁以下儿童对此最为敏感。低血糖和高脂血症形成的机制与I型糖原贮积症相同。与I型糖原贮积症不同，III型糖原贮积症中许多患者的乳酸浓度在正常范围内。

糖原沉积症IV型

淀粉-1,4:1,6-葡聚糖转移酶，又称分支酶，参与糖原“树”分支点的糖原代谢。它通过α-1,6-糖苷键将糖原外链上至少六个α-1,4糖苷残基的片段连接到糖原“树”上。该酶的突变会破坏正常结构（相对可溶的球形分子）糖原的合成。酶缺乏时，相对不溶的支链淀粉会沉积在肝脏和肌肉细胞中，导致细胞损伤。由于该酶在肝脏中的比活性高于在肌肉中的比活性，因此，当酶缺乏时，通常会出现肝细胞损伤的症状。这种形式的糖原病引起的低血糖症极为罕见，仅在经典肝型糖原病的终末期才有报道。

糖原沉积症V型

已知糖原磷酸化酶有三种亚型：在心脏/神经组织、肝脏和肌肉组织中表达；它们由不同的基因编码。V型糖原病与该酶的肌肉亚型——肌磷酸化酶的缺乏有关。该酶的缺乏会导致肌肉中ATP合成减少，这是由于糖原分解受损所致。

糖原沉积症VII型

PFK 是一种由三个基因控制的四聚体酶。PFK-M 基因位于 12 号染色体，编码肌肉亚基；PFK-L 基因位于 21 号染色体，编码肝脏亚基；位于 10 号染色体的 PFK-P 基因编码红细胞亚基。在人体肌肉中，仅表达 M 亚基，PFK 亚型为同型四聚体 (M4)；而在同时含有 M 和 L 亚基的红细胞中，发现了五种亚型：两种同型四聚体（M4 和 L4）和三种混合亚型（M1L3、M2L2、M3L1）。在经典 PFK 缺乏症患者中，PFK-M 基因突变会导致肌肉酶活性整体降低，以及红细胞酶活性部分降低。

糖原贮积症IX型

在肌肉组织和肝脏中，糖原分解由一系列生化反应控制，这些反应会导致磷酸化酶的激活。该级联反应涉及腺苷酸环化酶和磷酸化酶激酶（RNA）。RNA是一种十聚体蛋白质，由α、β、γ、σ亚基组成；α和β亚基起调节作用，γ亚基起催化作用，σ亚基（钙调蛋白）则负责酶对钙离子的敏感性。肝脏中的糖原分解过程受胰高血糖素调节，肌肉中的糖原分解过程受肾上腺素调节。它们激活膜结合的腺苷酸环化酶，后者将ATP转化为cAMP，并与cAMP依赖性蛋白激酶的调节亚基相互作用，从而导致磷酸化酶激酶磷酸化。活化的磷酸化酶激酶随后将糖原磷酸化酶转化为其活性构象。正是这一过程受到了 IX 型糖原沉积症的影响。