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結核病的原因

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放線菌目的分枝桿菌科包含單一分枝桿菌屬。1975年,該屬約有30種,到2000年這一數量接近於100.大多數分枝桿菌屬被分類為廣泛分佈於環境中的腐生菌微生物。

這組專性寄生蟲是微不足道的,但是它的實際意義很大,並且由人類和動物中引起結核病的物種決定。有人認為人類致病性分枝桿菌的祖先是古代土壤分枝桿菌。

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分枝桿菌分類學

所有分枝桿菌分為人類致病性和有條件致病性。

在臨床微生物學中,使用幾種方法來分類分枝桿菌:

  • 通過速度和最佳生長溫度,形成顏料的能力;
  • 在臨床上重要的複合物。

結核分枝桿菌引起的物種結合成結核分枝桿菌複合物,包括結核分枝桿菌,牛分枝桿菌。M. Bovis BCG,M. Africanum,M. Microti,M. Canettii。最近,M. Pinnipedii,M. Sargae與M. Microti和M. Bovis發生了系統發生關係,已被分配給他。

引起各種分枝桿菌病的其餘分枝桿菌被分類為非結核分枝桿菌。從該組中區分下列複合物:鳥分枝桿菌,鳥分枝桿菌,胞內分枝桿菌,sc M.分枝桿菌; M.fortuitum包括M.fortuitum和M. Chelonae以及M. Terrae,包括M. Terrae,M. Triviale和M. Nonchromogenicum。最重要的群體是麻風麻風病的致病因子,以及潰瘍性潰瘍潰瘍病菌Buruli M. Ulcerans的病原體。

這種分類結合了具有相同臨床意義的分枝桿菌類型,當它們的分化越微細時也是如此。生物學,生物化學和分子學方法被用於鑑定組群和復合體內的物種。

根據文化差異對非結核分枝桿菌進行分類是由Runion在1959年開發的。據她介紹。分離出4組分枝桿菌。

第I組 - 光致色素分枝桿菌

該組包括在黑暗中生長時未著色的分枝桿菌,但在暴露於光後獲得明亮的黃色或黃橙色色素沉著。屬於該組的潛在致病性菌株。 - 分枝桿菌,堪薩斯分枝桿菌,M. Marinum,M. Simiae。在這組中的分枝桿菌中,既有快速生長的(M. Marinum)又有慢生長的(M. Asiaticum,堪薩斯分枝桿菌M.)。最適生長溫度範圍為25 下M. Simiae,32-33 大約下海分枝桿菌37至下亞洲分枝桿菌。

我國最大的臨床意義是在水體中發現的堪薩斯分枝桿菌的形式。堪薩斯分枝桿菌(M. Luciflavum)菌株在人體中引起疾病。蛋介質成長,如光滑或粗糙的菌落37的最適溫度 S.形態學細菌中等長度。迄今為止,已經描述了堪薩斯分枝桿菌的兩種變體:橙色和白色。隨著豚鼠的引入,堪薩斯分枝桿菌引起局部淋巴結的浸潤和緻密化。

第二組 - scotochromogenic分枝桿菌(從希臘字scotos - 黑暗)

對此組包括分枝桿菌,在黑暗中形成色素。增長率為30-60天。該組包括M. Aquae(M. Gordonae)和M. Scrofulaceum。

M. Scrofulaceum是指潛在的致病物種。在卵的培養基上,該物種的細菌以光滑或粗糙的橙色菌落形式生長。形態上,分枝桿菌為桿狀,短或長。在25-37增長 C.兒童事業淋巴結腫大和肺。

M. Aquae(M. Gordonae)被稱為腐生性scotochromogenic分枝桿菌。卵培養基在25-37℃的溫度下以橙色菌落生長 形態上,分枝桿菌屬桿狀,長度適中(> 5μm)。在水庫發現。

組III - 非致色素分枝桿菌

該組包括不形成色素或具有淡黃色的分枝桿菌,其不被光強化。它們生長2-3週或5-6週。給他們帶去。M. Avium,M. Intracellulare,M. Xenopi,M. Terrae,M. Gastri,M. Hattey,M. Bruiiense。

鳥分枝桿菌(結核分枝禽型)羅氏培養基上生長如在37著色或slabopigmentirovannyh菌落下45和 S.形態學-具有平均長度的桿。它們可以對人和一些實驗室動物以及家畜(例如豬)致病。在水和土壤中發現。

M. Xenopi從蟾蜍中分離出來。年輕的文化以未染色的殖民地形式生長。之後,出現黃色色素。形態上,長線狀棍棒。生長在40-45 S.傳統使人致病的。

M. Terrae首先從蘿蔔中分離出來。它們在Levenstein-Jensen的媒介和無色的殖民地形式中生長。37最佳生長 S.形態學上呈現筷子長度適中,腐生菌。

第IV組 - 快速生長的分枝桿菌

屬於該組的分枝桿菌的特徵在於快速生長(長達7-10天)。以色素或無色素菌落的形式生長,通常以R形式存在。在25允許2-5天良好生長 C.該組包括潛在致病性分枝桿菌M.fortuitum,和腐生分枝桿菌如草分枝桿菌,恥垢分枝桿菌,和其它。偶發分枝桿菌給出可見的生長在第二至第四天以“玫瑰花”的形式在卵子介質上。形態上,分枝桿菌由短棒代表。在Lowenstein-Jensen培養基上,它們可以吸收孔雀石綠並呈綠色。性質廣泛。

Runyon分類證明對於鑑定最常見的分枝桿菌種類非常方便。然而,鑑定新物種和出現越來越多的中間形式的分枝桿菌導致其在一組Runyon中的登記困難。

結核分枝桿菌是一個年輕的進化形態。最近,有將結核分枝桿菌分為集群或家族的傾向。最重要的是屬於北京家族的菌株,其特徵在於克隆行為和引起結核桿菌微管的能力。

分枝桿菌的形態學

分枝桿菌 - 具有耐酸和耐酒精性(處於生長階段之一)特徵的細桿狀細胞,有氧。革蘭氏染色是很差的革蘭氏陽性。分枝桿菌不動,不形成孢子。分生孢子或膠囊不存在。在密集的營養培養基上緩慢或非常緩慢地生長:在最佳溫度下,可見的菌落在2-60天后出現。殖民地粉紅色,橙色或黃色,尤其是隨著光線的增長。顏料不會擴散。菌落表面通常是無光澤(S型)或粗糙(R型)。分枝桿菌常以粘液或起皺的菌落形式生長。在液體培養基上,分枝桿菌生長在表面上。隨著時間的推移,溫和乾燥的干膜會變稠,變得起伏不平,並呈現淡黃色調。肉湯保持透明並且可以在洗滌劑存在下實現彌散生長。在結核分枝桿菌的小菌落中(即在早期階段),形成類似束的結構 - 與臍帶因子相關的標誌。

當用碳酸品紅染色時,結核分枝桿菌表現為薄的,稍微彎曲的深紅色紅色棒,含有不同數量的顆粒。

分枝桿菌的長度約為1-10μm。寬度為0.2-0.7μm。有時可能會發現彎曲或複雜的變體。微生物位於單個,成對或成組的位置,與製劑中其他組分的藍色背景相對比較突出。通常,細菌細胞可以以羅馬數字“V”的形式排列。

在製備過程中,還可能檢測到病原體的改變球蟲形式,圓球形或菌絲樣結構。在這種情況下,肯定答案必須通過其他方法加以確認。

分枝桿菌細胞壁的結構

與其他原核生物相比,分枝桿菌的細胞壁是最複雜的。

雖然革蘭氏陰性菌有兩個膜,但分枝桿菌的細胞壁由幾層組成,其中一些含糖,並且具有相對恆定的組成。外層具有可變的化學組成並且主要由脂質代表,其中大多數是黴菌酸及其衍生物。通常,這些層在電子顯微鏡中不可見。細胞壁的主要框架是交聯的肽聚醣 - 電子緻密層。阿拉伯半乳聚醣層重複一層肽聚醣,形成細胞壁的多醣基質。它與肽聚醣層和用於固定分枝菌酸及其衍生物的結構具有連接點。

分枝菌酸以游離的硫脂和細胞因子的形式存在,其在細胞表面上的存在與M菌落的特徵性形成相關。以線束形式出現結核病。黴菌酸在分枝桿菌的結構組織和生理學中的獨特性和關鍵作用使其成為用於親合性治療的優異靶標。

一層醣脂被稱為“肌苷”,有時與微膠囊相比。Mikozidy結構上和功能上類似於革蘭氏陰性細菌的外膜的脂多醣,但是其缺少侵略性,不過它們是有毒和(索狀因子和硫脂)導致肉芽腫的形成。

細胞膜和細胞壁層滲透有通道或孔隙,其中可以區分具有短壽命的被動孔隙,提供物質和通道的控制擴散,具有較長的壽命,提供能量依賴性物質運輸。

分枝桿菌細胞壁的另一個組分是脂阿拉伯甘露聚醣。它錨定在質膜上,滲透細胞壁並出現在其表面。在這方面,它類似於革蘭氏陽性菌的脂磷壁酸或革蘭氏陰性菌的脂多醣O-抗原。脂阿拉伯甘露聚醣的末端片段,特別是其甘露糖基團,非特異性地抑制T-淋巴細胞和外周血白細胞的活化。這導致違反對分枝桿菌的免疫應答。

分枝桿菌的變異性和形式

細菌的持久性具有特殊的致病意義。在體外和體內進行的實驗室實驗表明,異煙肼和吡嗪酰胺的細菌製劑僅在繁殖期中殺死分枝桿菌。如果分枝桿菌處於低代謝活性階段(即細菌生長幾乎完全懸浮並且細菌可稱為“休眠”),則殺菌製劑不會對它們起作用。這種狀態稱為休眠狀態,微生物稱為持久性有機體。人員對化療不敏感,即 表現為抗性微生物。事實上,他們可以對藥物保持敏感。

對於分枝桿菌細胞向休眠狀態轉變的強大刺激是化學治療劑,以及宿主免疫系統的因素。人類可以在病變中存活數月甚至數年。在持久性過程中,分枝桿菌可以轉化為L-型。在這種形式中,分枝桿菌表現出極低的代謝活性,主要旨在增加細胞壁和細胞外基質的厚度,這防止了物質的簡單擴散。此外,分枝桿菌中遺傳物質的積累使得增加在有利條件下重建正常功能細胞的可能性成為可能。通過標準微生物學方法檢測L-型是困難的。

如果休眠分枝桿菌再次獲得代謝活動並在化療期間開始繁殖,它們很快就會死亡。如果化療完成,這種“復甦”分枝桿菌繼續繁殖並導致疾病復發。這解釋了長療程化療的有效性和隨後短期預防的應用。作為季節性的化學預防療程的規則。

分枝桿菌的生理學

在原核生物領域,分枝桿菌無疑是合成最複雜有機化合物的領導者。可能它們擁有最靈活的新陳代謝,為外部環境和大型生物體的生存提供必要的變異性。迄今為止,已經描述了超過100種酶促反應,顯示了分枝桿菌代謝的分支和復雜特徵。為最終化合物所需的生理功能或提供在分枝桿菌的合成,可以進行取決於底物可用性,化學環境,安全性呼吸週期必要的組件平行路徑(金屬離子,氧,二氧化碳和其他的分壓)。

分枝桿菌的生化特性

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脂質的代謝

細胞壁的脂質佔細胞乾重的60%,決定了分枝桿菌的著色,生理和生態特性的非標準性質。

迄今為止描述的分枝桿菌的特定脂質在結構上分為7個主要組別:

  1. 碳水化合物的脂肪酸衍生物(主要是海藻糖 - 繩索因子):
  2. 磷脂酰肌醇的甘露糖苷:
  3. 肽的脂肪酸衍生物;
  4. N-酰基肽的糖苷 - 肌苷C;
  5. 氟代甲苯的脂肪酸酯;
  6. my甙A,B. G;
  7. 甘油的Mycols。

4-6組的脂質僅在分枝桿菌中發現。

在獨特的,應該指出結核菌素和結核菌素,這是黴菌酸的前體。

Mikolovye酸 - 一組鍊長高達84個碳原子的高分子量脂肪酸,主鏈的結構由微生物的系統位置和其生長條件決定。它們的低反應性提供了分枝桿菌細胞壁的高化學穩定性。Mikolata抑制細胞壁的酶切割和自由基反應。

繩索因子歸因於第一組脂質。它與分枝桿菌的高毒性和毒力有關。

表面活性脂質或硫脂在分枝桿菌細胞內適應中起重要作用。連同繩索因子,它們形成細胞毒性的膜 - 複合物。

脂阿拉伯甘露聚醣是高分子脂多醣的異質混合物:阿拉伯糖和甘露糖衍生物diatsilglitserinovymi tuberkulostearinovoy和棕櫚酸支化聚合物。

甙C是肽醣脂。形成分枝桿菌的外殼,其可以通過電子顯微鏡以細胞周邊上的透明區域的形式觀察到。肌甙是物種特異性化合物。分枝桿菌的抗原特性取決於它們的類型。

分枝桿菌脂質化合物的定量和定性組成是動態的,取決於細胞的年齡,營養培養基的組成和環境的物理化學特性。分枝桿菌的年輕細胞開始由具有相對短的脂肪鏈的脂多醣的合成形成細胞壁。在這個階段,他們很容易受到免疫系統的影響。隨著細胞壁的增長和高分子脂質的形成,分枝桿菌在與免疫系統的關係中獲得穩定性和冷漠。

碳水化合物的代謝

分枝桿菌最優選的碳源是甘油。

最重要的碳水化合物是阿拉伯糖。甘露糖和麥芽糖 - 佔所有醣類的一半以上。另外,在細胞壽命中起到海藻糖,葡萄糖,果糖,半乳糖,鼠李糖等一些醣類的作用。同時,合成沿著水解酶和醛縮酶途徑進行。丙酮酸途徑用於合成糖原。阿拉伯病和甘露糖參與重要結構化合物的形成。為了獲得能量,使用葡萄糖氧化的戊糖磷酸途徑。它由蘋果酸,異檸檬酸和琥珀酸脫氫酶提供,給呼吸系統帶來靈活性。

乙醛酸途徑是獨特的,該分支桿菌用於將游離脂肪酸引入三羧酸循環中,其在分枝桿菌生長期間積累。該循環吸引研究人員的注意力,作為持續存在期間分枝桿菌趨化性的可能機制。

氮和氨基酸的代謝

分枝桿菌硝酸鹽,亞硝酸鹽,羥胺的利用率可用於鑑定物種。作為氮的來源,分枝桿菌偏好天冬酰胺。氨基酸的合成是一個易揮發的過程,由一組允許使用其他氨基酸化合物,例如穀氨酸的酶提供。

亞硝酸鹽和硝酸鹽還原酶活性

結核分枝桿菌可以形成在鏈轉移電子的轉移三磷酸腺苷(ATP)終止NO 3 - ,但不是ö 2在該反應中發生重構NO 3到NH 3中所需要的氨基酸,嘌呤和嘧啶鹼基的合成量。這是通過硝酸鹽和亞硝酸鹽還原酶的連續作用完成的。

過氧化氫酶和過氧化物酶活性

過氧化氫酶防止過氧化氫的積累,過氧化氫在重構的黃素蛋白的有氧氧化過程中形成。酶的活性取決於培養基的pH值和溫度。在56℃的溫度下,過氧化氫酶不活躍。基於過氧化氫酶的熱穩定性,有一些屬於分枝桿菌致病複合物的測試。

據了解,70%的結核分枝桿菌菌株對異煙肼耐藥,失去過氧化氫酶和過氧化物酶活性。

過氧化物酶和過氧化氫酶活性通過相同的酶複合物進行。

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維生素和輔酶

結核分枝桿菌的結構包括B族維生素(核黃素,吡哆醇。氰鈷胺,硫胺),維生素C和K.對氨基苯甲酸,泛酸和菸酸,生物素和葉酸。

分枝桿菌的代謝,營養和呼吸

在通常有利的條件下,結核分枝桿菌 - 嚴格需氧菌和嗜中性菌,即 它們生長在氧的存在下和在溫度範圍30-42 上的 C,優選地在37 S.在不利的環境條件,和(或)氧缺陷的結核分枝桿菌表現為微需氧微生物和甚至厭氧菌。同時,他們的新陳代謝也發生了重大變化。

在消耗氧氣和氧化酶系統的發展中,分枝桿菌與真菌類似。作為分支桿菌屬轉移系統中NADH脫氫酶和細胞色素b之間的聯繫是維生素K 9。這種細胞色素系統類似於線粒體系統。它對二硝基苯酚以及高等生物體很敏感。

所描述的呼吸類型不是ATP形成的唯一來源。除了O 2終端。分枝桿菌可以使用攜帶電子並終止於硝酸鹽(NO 3 -)的呼吸鏈。分枝桿菌呼吸系統的儲備是乙醛酸循環。

缺氧(內源性)呼吸表現在氧濃度小於1%的氣氛中,刺激疊氮化合物,減少丙酮酸或海藻糖的氧化。

分枝桿菌的生長和繁殖

結核分枝桿菌繁殖非常緩慢:倍增時間為18-24小時(常見細菌每15分鐘分開一次)。因此,為了獲得可見的典型菌落生長,至少需要4-6週。分枝桿菌繁殖緩慢的原因之一是它們顯著的疏水性,這使得營養物質的擴散更加困難。這很可能是由遺傳決定的,並與更複雜的分枝桿菌裝置有關。例如,已知大多數細菌具有核糖核酸核糖核酸(rRNA)操縱子的多個拷貝。緩慢生長的分枝桿菌(結核分枝桿菌,麻風分枝桿菌)有一個操縱子拷貝,而快速生長的(恥垢分枝桿菌)只有兩個拷貝。

當在液體培養基上培養時,分枝桿菌在表面上生長。溫和的干膜最終會變厚,變得起伏不平,並且會變得淡黃色,通常與象牙色相比。肉湯保持透明,僅在存在清潔劑(例如Tween-80)的情況下才有可能實現擴散生長。在小菌落中(即在早期階段),形成類似束的結構,這是與結核分枝桿菌的脊索因子相關的標誌。

分枝桿菌的遺傳學

從遺傳角度來看,分枝桿菌屬非常多樣。與許多腐生和非結核分枝桿菌不同,結核分枝桿菌不含染色體外包涵體(如質粒)。結核分枝桿菌的各種性質由其染色體決定。

結核分枝桿菌複合群的基因組非常保守。其代表具有85-100%的DNA同源性。而其他分枝桿菌菌種的DNA與結核分枝桿菌的同源性僅為4-26%。

與其他原核生物相比,分枝桿菌屬的代表具有大的基因組 - 3.1-4.5x10 9 Da。然而,致病物種的基因組少於其他分枝桿菌(結核分枝桿菌-2.5x10 9 Da)。人類結核病的典型病原體結核分枝桿菌具有比非洲黑猩猩和牛分枝桿菌更多的基因,它們在進化過程中喪失了一些遺傳物質。

1998年,公佈了H37Rv結核分枝桿菌染色體的核苷酸序列。它的長度是4 411529個鹼基對。染色體結核分枝桿菌是一種環狀結構。它含有大約4000個編碼蛋白質的基因,以及60個編碼RNA的功能成分:獨特的核醣體RNA操縱子,10Sa RNA。涉及用非典型基質RNA降解蛋白質。45個轉運RNA(tRNA),90多種脂蛋白。

基因組的20%以上被佔用基因細胞壁脂肪酸代謝,包括黴菌酸富含甘氨酸酸性多肽(PE家族和PPE)編碼多態性PGRS基因組部分(多晶型的富含GC的重複序列)和MPTR(主要多態性串聯重複) (基因組染色體圖的第五和第四環)。基因組這些部分的變異性提供了抗原的差異和抑制免疫應答的能力。控制毒力因子的基因在結核分枝桿菌的基因組中廣泛存在。

結核分枝桿菌合成代謝所需的所有組分:必需氨基酸,維生素,酶和輔因子。與其他細菌物種相比,結核分枝桿菌中脂肪生成酶的活性增加。兩種基因編碼血紅蛋白樣蛋白質,其起到抗氧化保護劑或過量細胞氧的作用。這些特徵有助於結核分枝桿菌迅速適應環境條件的突然變化。

結核分枝桿菌複合體基因組的特點是大量的重複DNA序列。所以。在結核分枝桿菌H37Rv染色體計數到IS-元件56份(插入序列 - 嵌入序列)提供結核分枝桿菌的DNA多態性。他們中的大多數。除了IS6110元件。保持不變。結核分枝桿菌的染色體不同菌株的組合物,通常是從存在IS6110為5至20份,不具有本元件然而遇到菌株。隨著IS-元素基因包含幾種類型的短核苷酸重複序列(PGRS和MPTR)的,以及直接重複DR(直接重複),位於所述DR-字段和獨立可變序列 - 間隔物(在染色體圖上的第六環)。在這些遺傳元件染色體上的拷貝數和定位差異被用於區分結核分枝桿菌菌株的分子流行病學。最完美的分枝桿菌基因分型方案基於IS6110元件引起的基因組多態性檢測,以及DR及其間隔子。通常,由於元件IS6110的拷貝之間的重組,結核分枝桿菌的發散是特徵性的。它側翼不同的基因。

在基因組H37Rv中,發現了兩種巨噬細胞 - phiRv1和phiRv2。就像多態Dral網站一樣。可能與致病因子相關聯,如基因組的這些部分是從類似位點的無毒菌株的結核分枝桿菌H37Ra株和M. BOM BCG,基因組的定義的部分(狗,OGT-基因)不同,負責增加pressovyh結核分枝桿菌的突變頻率和適應條件。檢測結核分枝桿菌皮膚病的觸發基因改變了潛伏性結核感染的想法。

編碼過氧化氫酶,過氧化物酶和DNA促旋酶A-亞基基因的多態性研究。在結核分枝桿菌複合體中,分離出三個基因型組。最古老的(從進化的角度來看)第一組:M. Africanum,M. Bovis。結核分枝桿菌和M. Microti。第二類和第三類包括已在某些地理區域蔓延的各種結核分枝桿菌菌株。克隆行為是I組和II組的特徵,而III組的菌株極少引起大規模疾病。在世界各個地區,結核分枝桿菌的遺傳家族已經得到了哈勒姆的名字,這是很常見的。非洲,菲律賓。

北京家庭佔據了一個特殊的地方,在1956-1990年首次在肺組織的組織學準備中被發現。來自北京郊區的病人。今天,這個家族的菌株在亞洲各州都有發現。南非,加勒比海,美國。這種基因型在不同地區的分佈取決於土著居民和移民的種族特徵。最近已經獲得了俄羅斯西北部(聖彼得堡)和西伯利亞地區SI /北京基因型菌株分佈的數據。

分枝桿菌的穩定性

在結核分枝桿菌進化期間,開發了各種機制來克服或滅活不利的環境因素。首先,這是一個強大的細胞壁。其次,有廣泛的代謝機會。它們能夠滅活破壞細胞膜的許多細胞毒素和物質(各種過氧化物,醛類和其他物質)。第三,形態可塑性包括分枝桿菌的轉化(休眠細胞形成L-型)。由於它們的穩定性,孢子形成細菌後,它們在原核生物領域佔據領先地位。

致病因子在乾燥狀態下保存長達3年。當結核分枝桿菌加熱時,它可以承受遠高於80℃的溫度。迄今為止,人們相信,當痰在5分鐘內煮沸時,痰中的結核分枝桿菌仍然存活。

結核分枝桿菌對有機酸和無機酸,鹼,許多氧化劑抗性,並且還涉及一系列的對等病原微生物具有有害影響防腐和脫水的物質。分枝桿菌耐醇和丙酮。

值得注意的是,基於季銨鹽的製劑不具有抗結核活性,在某些情況下,高達0.5%的氯和氧自由基濃度也不會對結核分枝桿菌產生有害影響。這意味著不可能使用這種手段來消滅痰和其他受感染的生物材料。

結核分枝桿菌對擴散的陽光不敏感,並且可以在外部環境中存在一年以上而不喪失活力。短波紫外線研究對所有微生物都有通用的殺菌作用。然而,在真實條件下,當結核分枝桿菌以具有塵埃顆粒的細胞團塊的形式懸浮時,其對紫外線輻射的抗性增加。

無論氣候條件如何,結核分枝桿菌的高存活率都會導致這種感染在人群中的傳播非常廣泛。然而,這不僅有助於問題的全球化 - 結核分枝桿菌可以在人體中長期存在,並且可以在無限的時間間隔內重新激活。

巨噬細胞內結核分枝桿菌的定位確保襯底的足夠的穩定性,考慮到“長壽”單核吞噬細胞和分枝桿菌的持續時間的複製以及體液免疫效應物的隔離。同時,病原體選擇了一種生境,因為潛在的危險對大多數微生物而言是不可接受的。這種共生由分枝桿菌的許多適應性機制提供。

巨噬細胞損傷和寄生在其中的過程如下:分枝桿菌滲入巨噬細胞而不激活; 抑制吞噬溶酶體形成或轉化為對細菌感到舒適的區域; 從吞噬體突破細胞質,使抗菌因子失活; 干擾細胞的生命; 減弱巨噬細胞對T淋巴細胞激活信號的敏感性; 巨噬細胞抗原呈遞功能的降低和細胞毒性T淋巴細胞反應的減弱,從而導致受感染細胞的破壞。

毫無疑問,提供這個重要的角色扮演著細胞壁的特徵。以及代謝和功能能力。當第一與微生物分枝桿菌的免疫系統接觸是無法連接體液免疫迅速中和並消除從體內細胞中,由於分枝桿菌壁的可動脂族鏈不允許評價病原體的表面結構和發送所必需的一組抗體的合成相關的信息。

分枝桿菌的高疏水性提供非特異性,即 獨立於受體,與巨噬細胞接觸。在分枝桿菌細胞吞噬體周圍形成巨噬細胞將其置於其內部。表面糖苷和脂阿拉伯甘露聚醣複合物可被受體識別,但通過它們觸發的信號不激活或弱激活巨噬細胞。因此,吞噬作用不伴有釋放自由基形式的氧和氮。據信這對於結核分枝桿菌毒力株更為典型,由於脂阿拉伯甘露聚醣的結構特徵,其引發“非侵入性”吞噬作用。在識別結核分枝桿菌時,其他巨噬細胞受體,特別是CD14和補體C3組分的受體(CR1-CR3)也參與其中。

一旦巨噬細胞內,分枝桿菌包括多個防止形成吞噬溶酶體機制:生產氨,這是在吞噬體內鹼化環境,硫脂的合成,導致吞噬體的表面上的負電荷的形成。這阻止了吞噬體和溶酶體的融合。

然而,如果吞噬溶酶體形成,由於強大的分枝桿菌蠟殼能夠熄自由基反應引起的吞噬細胞的殺菌物質。化銨鹼化環境,阻斷溶酶體酶的活性和硫脂membranotropic中和陽離子蛋白質。此外,結核分枝桿菌產生具有過氧化氫酶和過氧化物酶活性的高活性酶,其具有過氧化物系統的巨噬細胞和競爭同時失活的氫過氧化物溶酶體所有這些增加分枝桿菌的抗氧化應激。

分枝桿菌的進一步適應在於使用含鐵巨噬細胞作為其酶系統並阻斷巨噬細胞的免疫特異性功能。巨噬細胞是鐵的主要儲庫之一,其過量以鐵蛋白形式積累。肺泡巨噬細胞中的鐵含量是血液單核細胞的100倍,這肯定有助於它們通過結核分枝桿菌定植。

通過內毒素和非特異性因子進行對分枝桿菌巨噬細胞的毒性作用。這些和其他人主要影響巨噬細胞的呼吸系統 - 線粒體。內毒素包括黴菌阿拉伯醣脂,它抑制線粒體的呼吸作用。非特異性毒素包括合成分枝桿菌細胞的脂質部分的產物(phthienic)和植酸,其導致氧化磷酸化的分解。在這些條件下代謝過程的強化不伴隨著ATP的適當合成。宿主細胞開始經歷能量飢餓,這導致它們的重要活性的抑制,並在未來進行細胞溶解和細胞凋亡。

有可能一些致病因素僅在受感染的細胞內形成,如在其牠喜歡細胞內生活方式的細菌中發生的那樣。例如,寄生於巨噬細胞內的沙門氏菌另外表達30多種基因。儘管完整描述了結核分枝桿菌的基因組。30%的密碼子與未知性質的蛋白質有關。

分枝桿菌的耐藥性

從臨床角度來看,微生物的藥物敏感性決定了使用標準化療與指定藥物治療由分離菌株引起的疾病的可能性。穩定性“預測用化療藥物治療失敗。” 換句話說,使用標準的化學療法導致實現全身藥物濃度(通常在正常情況下有效)不會抑制“抗性微生物”的繁殖。

在微生物學中,人群方法基於藥物敏感性或耐藥性的定義,暗示微生物細胞池(異質群體)具有不同程度的穩定性。定量特徵如“最小抑制濃度”(MIC)評估耐藥性。例如,用MIK-90,90%的微生物死亡(抑菌濃度)。因此,耐藥性應該被理解為其在微生物群體的一部分中的程度,其預先確定了在大多數情況下治療失敗。通常認為患者的整個微生物群體中有10%的耐藥菌株可以具有致病作用。在一線抗結核藥物的phthisiobacteriology,它是1%。或20個菌落形成單位-CFU)。一個月內這部分微生物群體能夠取代原始病灶並形成病灶焦點。對於第二系列的抗結核藥物,穩定性標準是微生物群體增加10%。

微生物耐藥性的發展與抗生素存在下的選擇(選擇)以及具有抗細菌劑保護機制的一部分微生物群體的主要存活有關。在每個人群中都有少量突變細胞(通常為10 6 -10 9)對這種或那種藥物有抗性。在化療期間,敏感的微生物細胞死亡,並且耐藥性細胞繁殖。結果,感覺細胞被穩定細胞取代。

分枝桿菌最初對許多具有廣泛作用的抗菌藥物具有很高的天然抗性,但是不同種類具有不同的光譜和程度的敏感性。

下真實自然的穩定常數理解與不存在所述目標抗生素的作用或由於初級靶低細胞壁的通透性,酶鈍化物質或其他機制的不可訪問相關聯的特定特徵的微生物。

獲得性抗性是個體菌株在抑制微生物群體主要部分生長的那些抗生素濃度下保持存活的性質。在所有情況下獲得抗性都是基因造成的:新基因信息的出現或其自身基因表達水平的改變。

目前,已經發現了結核分枝桿菌耐藥性的各種分子機制:

  • 滅活抗生素(發酵滅活),例如β-內酰胺酶;
  • 修飾作用靶點(由於基因組相應區域的突變導致的蛋白質空間構型的變化):
  • 目標物的過量產生導致目標試劑與細菌的一部分生命支持蛋白質釋放的比例發生變化;
  • 由於包含應力保護機制,主動從微生物細胞中去除藥物(外排):
  • 改變阻斷抗生素穿透細胞內部的能力的外部微生物細胞結構滲透性的參數;
  • 包含“代謝分流”(旁路交換路徑)。

除直接對微生物細胞的代謝作用,許多抗生素(青黴素鏈黴素,利福平)等不利因素(殺生物劑的免疫系統)導致分枝桿菌的修飾形式(原生質體,L型)的出現。並轉移至細胞休眠狀態:細胞的強度降低和交換細菌變得難治抗菌作用。

所有機制形成不同程度的抗藥性,對不同濃度的化療藥物產生耐藥性,因此細菌耐藥性的出現並不總是伴隨著抗生素臨床有效性的降低。為了評估治療的有效性和預後,了解耐藥程度很重要。

目前,對於第一系列的每種抗結核藥物和大部分儲備製劑,確定至少一種基因。其中導致分枝桿菌抗性變體發育的特定突變。在分枝桿菌耐藥性的廣泛傳播中,體內突變的高發率比體外更重要。

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分枝桿菌耐藥性的類型

區分原發性和獲得性耐藥性。具有原發耐藥性的微生物包括從未接受特異性治療或接受藥物達一個月或更短時間的患者分離的菌株。如果無法澄清使用抗結核藥物的事實,則使用術語“初始耐藥性”。

原發性耐藥具有十分重要的臨床和流行病學的重要性,因此,對於其正確的評估不應該進行化療結核病新病例診斷材料的微生物學研究。原發耐藥的頻率被計算為新診斷結核病患者的初級電阻的數量與數所有誰接受研究藥物的敏感性要目標如果抗性菌株從在抗TB治療的背景的患者,為一個月或更長時間,穩定進行分離初診患者的比例視為已獲得。原發性耐藥性的頻率表徵了TB病原體群體的流行病學狀態。

新診斷患者獲得性耐藥性是治療失敗(藥物選擇錯誤,不遵守治療方案,藥物劑量較低,供應不穩定和藥物質量不佳)的結果。這些因素導致血液中藥物的全身濃度及其有效性下降,同時“觸發”分枝桿菌細胞中的保護性細胞。

出於流行病學目的,計算以前治療病例的頻率。為此,考慮了在化療或複發不成功後重複治療招募的患者。計算結核分枝桿菌抗藥性培養物的數量與註冊時該組患者年內所有耐藥菌株耐藥性檢測菌株的數量的比值。

在耐藥結構中,分枝桿菌結核病是有區別的:

單抗 - 抗結核藥物之一,對其他藥物的敏感性得以保留。當使用複合療法時,單電阻很少被檢測到。作為一項規則,鏈黴素(在10-15%的新診斷患者中)。

多重耐藥性 - 對兩種或多種藥物的耐藥性。

多重耐藥性 - 同時耐異煙肼和利福平(不管其他藥物是否耐藥)。它通常伴隨著對鏈黴素等的抗性。目前,結核病病原體的MDR已成為流行病學上的危險現象。計算結果顯示,在6.6%以上的病例(新診斷患者中)中檢出耐多藥的病原體需要改變國家結核病規劃的戰略。根據耐藥性監測結果,新診斷患者的耐多藥率為4-15%,復發率為45-55%,治療不成功率為80%。

超級耐藥性 - 多重耐藥結合對氟喹諾酮類藥物和一種可注射藥物(卡那黴素,阿米卡星,捲曲黴素)的耐藥性。結核病,引起株supersteady環境中,對患者的生命構成直接威脅,所以抗結核其餘二線藥物有較強的抗菌作用。自2006年以來,在一些國家,監測了具有超穩定性的分枝桿菌菌株的分佈。在國外,習慣上將此版本的MDR指定為XDR。

交叉耐藥性 - 當對單一藥物產生耐藥性時,會對其他藥物產生耐藥性。在結核分枝桿菌中,通常與耐藥相關的突變不相關。交叉耐藥性的發展是由於某些抗結核藥物的化學結構相似。特別常在一組藥物中檢測到交叉耐藥性,例如氨基糖苷類。為了預測交叉抗性,需要在基因水平上結合微生物抗性研究對分枝桿菌培養物進行研究。

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非結核分枝桿菌很少傳播。來自患者材料的一些物種的分配頻率與這些物種與外部環境物體的頻率相當。感染源可以是農場動物和鳥類,未加工的食物。分枝桿菌存在於死後材料和牛奶中。

根據細菌學實驗室,2004 - 2005年非結核分枝桿菌的流行情況 在新診斷的患者中所有分枝桿菌中為0.5-6.2%。可能的話,頻率可能會稍高,因為用於處理診斷材料的方法對於非結核分枝桿菌不是最佳的。如果沒有遵循收集規則或由於材料的特異性(例如恥垢分枝桿菌可能從男性患者的尿液中排出),那麼腐生性分枝桿菌可以存在於診斷材料中。

在這方面,重要的是從患者的材料中重複確認檢測到的分枝桿菌種。

分枝桿菌影響皮膚,軟組織,也可能導致肺部分枝桿菌病,這在免疫缺陷的情況下尤為常見。肺部定位更常見於老年男性,其病史為慢性肺部疾病,包括有真菌病變的患者。

在所有的分枝桿菌中,鳥分枝桿菌 - 胞內分枝桿菌複合物是人類肺分枝桿菌病最常見的致病因子。它引起肺部疾病,外周淋巴結和播散過程。在歐洲地區的北部,約有60%的肺部分枝桿菌病。纖維海綿體和浸潤性過程占主導地位,因為對抗結核藥物的耐藥性很高。

堪薩斯分枝桿菌是慢性肺病的病原體,類似肺結核。由於堪薩斯分枝桿菌對抗菌藥物的敏感性更高,因此化療更有效。M. Xenopi和M. Malmoense主要導致慢性肺部疾病。它們會污染熱水和冷水的水系統。M. Malmoens的棲息地尚未完全建立。M. Xenopi對抗結核治療顯示出相當好的敏感性。M. Malmoense在體外對抗生素顯示出足夠高的敏感性,但保守治療直至死亡通常無效。M. Fortuitum和M. Chelonae被認為是由於創傷直接感染創傷,手術干預和穿透性損傷而導致的骨骼和軟組織疾病的病原體。它們導致多達10%的肺分枝桿菌病。它像一種慢性的,破壞性的雙邊失敗,往往是致命的。抗結核藥物和廣譜抗生素對這些類型的分枝桿菌不具有活性或不具有活性。

在南部地區,由M. Leprae,M. Ulceranse引起的皮膚和軟組織的分枝桿菌病。非結核分枝桿菌的檢測在該國主要抗結核病機構的實驗室進行。這需要高質量和實驗室的良好設備。

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