药物对胎儿的影响

在解决孕前和孕期安全用药问题时，评估药物对胎儿可能产生的负面影响是最困难的问题之一。根据文献资料，目前10%至18%的新生儿存在某种发育异常。在2/3的先天性畸形病例中，通常无法确定病因。人们认为，这些病因是多种因素（包括药物因素）共同作用的结果，尤其是遗传性疾病和其他遗传器官缺陷。然而，至少有5%的畸形与孕期用药存在直接的因果关系。

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药物对胎儿影响的研究历史

20世纪60年代初，欧洲出生了近1万名患有海豹肢畸形的儿童，这一现象被证实与妊娠期使用镇静剂沙利度胺之间存在关联，即药物致畸。值得注意的是，在几种啮齿类动物身上进行的该药物临床前研究并未发现其致畸作用。因此，目前大多数新药研发人员在未发现该药物具有胚胎毒性、胚胎毒性和致畸作用的情况下，仍倾向于不建议在妊娠期间使用该药物，除非对孕妇使用该药物进行统计学分析，确认其完全安全。

20世纪60年代末，药物致畸的事实被证实，但其性质有所不同。研究发现，许多青春期和青春期鳞状细胞阴道癌病例都发生在母亲孕期服用己烯雌酚（一种具有显著雌激素样作用的非甾体类合成药物）的女孩身上。后来发现，除了肿瘤外，这类女孩的生殖器官发育异常更为常见（马鞍形或T形子宫、子宫发育不全、宫颈狭窄），而该药物还会导致男性胎儿在出生后出现附睾囊肿、附睾发育不全和隐睾。换句话说，研究证明孕期服用药物的副作用不仅会影响胎儿和新生儿，而且会在相当长的一段时间后显现。

20 世纪 80 年代末至 90 年代初，在对孕妇服用的多种激素类药物（最初是合成孕激素，后来是糖皮质激素）对胎儿的影响进行实验研究时，发现了所谓的行为致畸作用。其本质在于，在妊娠 13-14 周之前，胎儿大脑的结构、代谢和生理指标没有性别差异。只有在此之后，男性和女性的特征才开始显现，这些特征随后决定了他们在行为、攻击性、性激素分泌的周期性（对女性而言）或非周期性（对男性而言）方面的差异，这显然与决定随后形成的男性或女性有机体的性别（包括心理）分化的遗传机制的顺序纳入有关。

因此，如果最初药物致畸作用是从字面上理解的（teratos-畸形，genesis-发育），并且与怀孕期间使用的药物导致大体解剖发育异常的能力有关，那么近年来，随着事实材料的积累，该术语的含义已大大扩展，目前致畸剂是指在怀孕前或怀孕期间使用的物质，其会导致新生儿在出生时或出生后出现结构紊乱、代谢或生理功能障碍、心理或行为反应的变化。

在某些情况下，致畸作用可能是由父母生殖细胞的突变引起的。换句话说，在这种情况下，致畸作用是间接的（通过突变）和延迟的（对父母身体的影响在怀孕前很久就发生了）。在这种情况下，受精卵可能有缺陷，这自然会导致其无法受精或受精后发育异常，进而可能导致胚胎发育自然终止或胎儿形成某些异常。一个例子是女性使用甲氨蝶呤作为异位妊娠的保守治疗。与其他细胞抑制剂一样，该药物抑制有丝分裂并抑制活跃增殖细胞（包括生殖细胞）的生长。此类女性怀孕时胎儿发育异常的风险很高。由于抗肿瘤药物的药效学特性，育龄妇女使用抗肿瘤药物后，存在生育发育异常胎儿的风险，因此在计划此类患者妊娠时应考虑到这一点。接受抗肿瘤治疗后，育龄妇女应被归类为胎儿发育异常的高危人群，因此需要从妊娠早期开始进行产前诊断。

长效药物也存在一定的危险性。非孕妇服用此类药物后，药物会在血液中停留很长时间，如果在此期间怀孕，可能会对胎儿产生负面影响。例如，阿维A酯是阿维A的代谢产物之一，阿维A是视黄酸的合成类似物，近年来广泛用于治疗牛皮癣和先天性鱼鳞病。阿维A酯的半衰期为120天，并具有实验性致畸作用。与其他合成类视黄酸一样，阿维A酯属于孕期绝对禁忌使用的药物，因为它会导致四肢、面部和颅骨、心脏、中枢神经系统、泌尿系统和生殖系统的发育异常，以及耳廓发育不良。

合成孕激素甲羟孕酮（甲羟孕酮）以缓释剂型用于避孕。单次注射可提供3个月的避孕效果，但之后当药效消失时，其残留量会持续9-12个月。合成孕激素也属于妊娠期绝对禁用的药物。如果在安全妊娠开始前拒绝使用该药物，则患者必须使用其他避孕方法长达2年。

药物如何影响胎儿？

胎儿发育异常通常是由于受不利因素（尤其是药物）的影响导致受精卵发育异常所致。该因素的影响期至关重要。人类的此类影响期可分为三个阶段：

1. 妊娠3周（胚泡形成期）。其特征是受精卵快速分裂，形成胚泡和囊胚。由于此时期胚胎的各个器官和系统尚未分化，长期以来人们认为胚胎在此阶段对药物不敏感。后来研究证明，药物在妊娠早期的作用虽然不会导致胚胎发育出现明显异常，但通常会导致胚胎死亡（胚胎发育不良）和自然流产。由于药物在妊娠早期甚至在妊娠事实确定之前就已发生，因此终止妊娠通常不会被女性察觉，或被视为下次月经推迟。对流产标本进行详细的组织学和胚胎学分析表明，药物在此时期的作用主要表现为一般的毒性作用。还已证明，在此期间，许多物质都是活性致畸剂（环磷酰胺、雌激素）；
2. 妊娠第4-9周（器官发生期）被认为是诱发人类出生缺陷的最关键时期。在此期间，生殖细胞分裂密集，迁移并分化成各种器官。到妊娠第56天（10周），除神经、生殖和感觉器官外，主要器官和系统均已形成，这些器官的组织发生可持续长达150天。在此期间，几乎所有药物都会从母体血液转移到胚胎，并且药物在母胎血液中的浓度几乎相同。同时，胎儿的细胞结构对药物的作用比母体细胞更敏感，因此正常的形态发生可能受到破坏，并可能形成先天畸形；
3. 胎儿期是胎儿组织发生和生长发育的关键时期，主要器官已分化完成。在此期间，药物在母体-胎盘-胎儿系统中开始生物转化。已形成的胎盘开始发挥屏障作用，因此药物在胎儿体内的浓度通常低于母体。药物在此时期的副作用通常不会引起明显的结构性或特异性发育异常，其特征是胎儿生长发育减缓。同时，药物对胎儿神经系统、听觉器官、视觉器官、生殖系统（尤其是女性生殖系统）以及代谢和功能系统发育的影响仍然存在。因此，如果母亲在孕中期甚至孕晚期使用香豆素衍生物华法林，则新生儿可能会出现视神经萎缩、耳聋、脑积水和智力障碍。在同一时期，形成了上述的“行为”致畸现象，这显然与性类固醇激素影响下脑组织代谢过程的精细分化过程和神经元功能连接的破坏有关。

除了药效持续时间外，药物剂量、生物体对药物作用的物种特异性敏感性以及个体对特定药物作用的遗传敏感性，对药物致畸性都至关重要。因此，沙利度胺悲剧的发生很大程度上是因为该药物的作用是在大鼠、仓鼠和狗身上进行的实验研究，而后来发现，这些动物与人类不同，对沙利度胺的作用并不敏感。同时，小鼠胎儿对乙酰水杨酸的作用敏感，对糖皮质激素高度敏感。后者在人类妊娠早期使用时，导致腭裂的病例不超过1%。评估妊娠期间使用某些类别药物的风险程度至关重要。根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 的建议，所有药物根据风险程度和对胎儿的不良反应（主要是致畸作用）的程度分为五类。

1. X类 - 致畸作用已经实验和临床证实的药物。妊娠期使用此类药物的风险大于可能带来的益处，因此严格禁用于孕妇。
2. D类 - 已确定对胎儿有致畸或其他不良反应的药物。妊娠期间使用此类药物存在风险，但其获益低于预期。
3. C类 - 已通过实验证实具有致畸或胚胎毒性作用，但尚未进行临床试验的药物。使用益处大于风险。
4. B类——在实验中未检测到致畸作用，并且在母亲服用该药物的儿童中未检测到胚胎毒性作用的药物。
5. A类：实验和对照临床试验未发现该药物对胎儿有任何负面影响。

怀孕期间绝对禁用的药物（X 类）

药物	对胎儿的影响
氨基蝶呤	多种畸形、出生后生长迟缓、面部畸形、胎儿死亡
雄激素	女胎男性化、四肢缩短、气管、食道异常、心血管系统缺陷
己烯雌酚	阴道腺癌、宫颈病理、阴茎和睾丸病理
链霉素	耳聋
迪尤菲兰	自然流产、肢体裂伤、马蹄足
麦角胺	自然流产，中枢神经系统刺激症状
雌激素	先天性心脏缺陷、男性胎儿女性化、血管异常
吸入麻醉药	自然流产、畸形
碘化物，碘131	甲状腺肿、甲状腺功能减退症、克汀病
奎宁	智力障碍、耳毒性、先天性青光眼、泌尿和生殖系统异常、胎儿死亡
沙利度胺	肢体缺陷、心脏、肾脏和胃肠道异常
三甲二酮	特征性面容（Y 形眉毛、内眦赘皮、耳朵发育不良且位置低、牙齿稀疏、腭裂、眼位低）、心脏、食道、气管异常、智力障碍
合成类视黄酸（异维甲酸、依维甲酸）	四肢畸形、颅面畸形、心脏缺陷、中枢神经系统畸形（脑积水、耳聋）、泌尿生殖系统畸形、耳廓发育不良。智力低下（>50%）
雷洛昔芬	生殖系统发育障碍
孕激素（19-去甲类固醇）	女性胎儿男性化、阴蒂增大、腰骶融合

妊娠期间高风险药物（B类）

药物	对胎儿和新生儿的影响
抗生素 四环素类（强力霉素、地美氯吡啶、米诺环素） 氨基糖苷类（阿米卡星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素） 氟喹诺酮类 氯霉素（氯霉素）	妊娠前18周安全。后期可能导致牙齿变色（棕色）、牙釉质发育不全和骨骼生长受损。会导致 先天性耳聋和肾毒性。 影响软骨组织（软骨毒性）。 新生儿期可能导致粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和灰质综合征。
硝呋太尔	溶血、牙齿发黄、新生儿高胆红素血症
抗病毒药物 更昔洛韦 利巴韦林 扎西他滨	实验表明，它具有致畸和胚胎毒性作用。 它对几乎所有动物物种均有致畸和/或胚胎致死作用。 已报道两种动物表现出致畸作用。
抗真菌药 灰黄霉素 氟康唑	关节病： 单次服用150毫克不会对妊娠过程产生负面影响。每日定期服用400-800毫克会导致宫内畸形。
抗寄生虫药物 阿苯达唑	在对某些动物物种进行的实验中，记录到了致畸作用。
抗抑郁药 碳酸锂 三环类 MAO 抑制剂	先天性心脏缺陷（1：150），特别是埃布斯坦畸形、心律失常、甲状腺肿、中枢神经抑制、动脉低血压、新生儿紫绀 呼吸障碍、心动过速、尿潴留、新生儿窘迫综合征 胎儿和新生儿发育迟缓、行为障碍
香豆素衍生物	华法林（香豆素）胚胎病，表现为鼻发育不全、后鼻孔闭锁、软骨发育不良、失明、耳聋、脑积水、大头畸形、智力障碍
吲哚美辛	动脉导管过早闭合，肺动脉高压，长期使用 - 生长迟缓，心肺适应受损（妊娠晚期更危险）
抗惊厥药 苯妥英钠（苯妥英钠） 丙戊酸 苯 巴比妥	乙内酰脲胎儿综合征（鼻梁增宽扁平低位、短鼻、眼睑下垂、眼距过宽、上颌骨发育不全、嘴大、唇突、上唇裂等）。 脊柱裂、腭裂，通常伴有其他轻微畸形，如血管瘤、腹股沟疝、腹直肌分叉、毛细血管扩张、眼距过宽、耳廓变形、发育迟缓。 中枢神经抑制、听力损失、贫血、震颤、戒断综合征、动脉高血压。
血管紧张素转换酶抑制剂	羊水过少、胎儿营养不良、四肢挛缩、颅面部变形、肺发育不全，有时发生产前死亡（妊娠后半期危险性更大）
利血平	鼻黏膜充血、体温过低、心动过缓、中枢神经抑制、嗜睡
氯喹	神经紊乱、听力、平衡、视力障碍
抗肿瘤药物	多发畸形、冻孕、胎儿宫内发育迟缓
抗甲状腺药物 （甲巯咪唑）	甲状腺肿大、头皮中部溃疡
垂体激素抑制剂 达那唑 孕酮	受孕8周后服用，可能会导致女胎男性化。 可能会导致女胎男性化。
苯二氮卓类衍生物（地西泮、氯氮平）	抑郁症、新生儿嗜睡（由于排泄非常缓慢），罕见 - 类似胎儿酒精综合症的畸形、先天性心脏和血管缺陷（未经证实）
高剂量维生素 D	器官钙化
青霉胺	可能存在结缔组织发育缺陷——发育迟缓、皮肤病变、静脉曲张、静脉脆弱、疝气

总之，应该指出的是，尽管自药物引起致畸病例的首次描述以来已经过去了40年，但对该问题的研究仍然在很大程度上处于积累和初步理解材料的阶段，这是由于多种原因造成的。只有相对较少的药物被系统地使用，并且由于怀孕而不能总是在患者身上停用（抗癫痫药、抗结核药、精神疾病的镇静剂、糖尿病的口服降血糖药、心脏瓣膜置换术后的抗凝剂等）。这些药物对胎儿的副作用得到了最充分的研究。每年都有许多新药被引入医疗实践，通常具有全新的化学结构，尽管它们可能的致畸作用是根据国际规则进行研究的，但由于物种差异，在临床前研究或临床试验阶段无法全面评估药物在致畸作用方面的安全性。这些数据只有通过昂贵的多中心药物流行病学研究，分析大量患者使用某种药物的情况才能获得。评估怀孕期间使用药物的远期影响存在很大困难，特别是当涉及到它们对一个人的精神状态或行为反应的可能影响时，因为它们的特征可能不仅是使用药物的结果，还取决于遗传因素、社会生活条件和个人成长经历，以及其他不利因素（包括化学因素）的影响。当孕妇使用药物后发现胎儿或儿童发育出现某些偏差时，很难区分这是药物的结果还是由于致病因素对胎儿的影响而导致的（导致使用该药物的必要性）。

考虑到各个专业的医生在日常活动中已经积累的事实，将有助于优化怀孕前和怀孕期间的疾病药物治疗，并避免药物对胎儿产生副作用的风险。