流产的免疫学原因

几十年来，随着免疫学中新方法论的出现，母胎免疫关系问题受到了最密切的关注。文献中探讨了众多妊娠期免疫耐受理论，但这一问题尚未最终得到解决。我们在此不赘述妊娠期这一极其重要的方面，而是尝试总结文献数据以及我们自身关于流产免疫学方面的研究成果。

在免疫学方面，自身免疫和同种免疫之间存在区别。

自身免疫反应直接针对母亲自身的组织，胎儿会因此受到影响，这要么是由于母亲对自身抗体的反应，要么是由于母亲自身抗体针对的抗原。此类自身免疫相互作用的例子包括新生儿暂时性血小板减少症、弥漫性毒性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮以及其他自身免疫性疾病和病症，这些疾病和病症在自身免疫性疾病临床表现出现多年之前就有不良的产科病史。抗磷脂综合征就是此类自身免疫性疾病的一个例子，患者血液中检测到抗磷脂抗体 (APA)，从而阻止磷脂依赖性凝血，但不抑制特定凝血因子的活性。APA 的致病作用与反复血栓栓塞性疾病的发生有关。

同种免疫效应的一个例子是新生儿溶血病，这是由于 Rh 或 ABO 致敏，或对其他红细胞抗原 Kell、Duffy、Pp 等致敏。同种免疫性疾病的另一个例子是终止妊娠，因为根据 HLA 系统，配偶的兼容性导致母亲无法产生保护胎儿免受免疫攻击的抗体。

关于所有这些问题，文献浩如烟海，但一些作者的观点却被其他研究人员的数据所否定。关于流产某些免疫学方面意义及不同治疗方案的随机研究几乎为零。

习惯性流产患者免疫状态特点

结合病毒学和细菌学检查数据，这种持续性似乎与该组患者的免疫系统特性有关。关于这一主题的研究非常多，但几乎没有明确的结论。

对习惯性流产合并持续性混合病毒感染妇女的细胞免疫绝对指标进行总体评估，未发现这些指标与常模之间有任何显著差异。

对细胞免疫指标进行更详细的个体评估后发现，几乎每位女性都出现了变化。CD3+细胞总数仅20%达到正常水平，50%下降，30%上升。几乎所有女性的CD4+细胞计数都发生了变化：47.5%下降，50%上升。57.5%的女性CD8+细胞计数下降，20%显著上升，22.5%达到标准值。由于这些变化，30%的女性免疫调节指数（CD4+/CD8+比率）上升至2.06±0.08，60%的女性下降至1.56±0.03，仅10%的女性在正常范围内。自然杀伤细胞CD16+含量在习惯性流产患者中仅15%处于正常范围，50%显著降低，35%升高；B淋巴细胞CD19+数量在习惯性流产患者中45%降低，42.5%升高。

因此，在研究所有习惯性流产女性的细胞免疫联系时，发现细胞免疫联系的变化导致所有指标下降。

淋巴细胞亚群相对指标研究结果比较分析，发现其变化比前组更为显著。CD3+含量显著下降，具有统计学意义。免疫调节亚群CD4+、CD8+的总值与对照组相同，处于正常范围内。然而，相互比较发现，习惯性流产妇女的辅助性T细胞和抑制性T细胞相对含量显著下降。免疫调节指标在正常范围内。习惯性流产妇女的自然杀伤细胞（CD16+）相对含量普遍高于常模值。B淋巴细胞含量在正常范围内。

因此，对外周血淋巴细胞亚群组成的结构分析表明，超过 50% 的女性偏离正常水平，研究组中几乎一半的女性的 T 淋巴细胞、T 辅助细胞和 T 抑制细胞含量减少，而自然杀伤细胞含量增加。

体液免疫研究未发现与正常参数有任何差异。系统性免疫过程的变化通常可归因于中度继发性免疫缺陷的体征。

综上所述，免疫系统细胞和体液联系的系统性变化不能被视为影响妊娠过程及其结局的决定性因素。有必要寻找比淋巴细胞亚群组成指标更灵敏的新型检测方法，这些指标可以成为免疫系统细胞功能状态的标志。在调节炎症反应（包括慢性炎症反应）中，细胞间相互作用的介质——细胞因子——发挥着核心作用。

近年来，在流产的免疫原因中，CD19+5+ 细胞的激活受到重视，其主要目的与产生对妊娠正常发育至关重要的激素的自身抗体有关：雌二醇、孕酮、人绒毛膜促性腺激素。

^{CD19 +} 5 ⁺细胞的正常水平为2%至10%。高于10%的水平被认为是病理性的。如果由于自身激素抗体含量增加而导致CD19+5+发生病理性激活，患者将出现黄体期功能障碍、促排卵反应不足、“卵巢抵抗”综合征、卵巢过早“衰老”以及过早绝经。除了对上述激素的直接影响外，这些细胞的病理性激活还伴有子宫内膜和蜕膜组织对着床前的反应不足。这表现为蜕膜炎症和坏死、纤维蛋白样形成障碍以及纤维蛋白过度沉积。在妊娠期间，绒毛膜促性腺激素会缓慢升高，卵黄囊受损，以及绒毛膜下血肿。

20 多年来，人们一直按照世界卫生组织 (WHO) 的计划开展研究，以研制一种基于人绒毛膜促性腺激素的可接受避孕疫苗。为了成功研制疫苗，必须解决人绒毛膜促性腺激素分子免疫原性低以及与 LH、TSH 和 FSH 分子交叉反应性高的问题。目前，已描述了基于人绒毛膜促性腺激素的疫苗的两种作用机制。首先，抗体与人绒毛膜促性腺激素的结合会破坏激素与受体的相互作用，从而导致黄体退化和囊胚排出。其次，人绒毛膜促性腺激素抗体能够增强 T 淋巴细胞对产生人绒毛膜促性腺激素的滋养层细胞的抗体依赖性细胞毒作用。然而，由于人绒毛膜促性腺激素疫苗与促性腺激素（主要是 LH）有交叉反应，因此被认为是无效的。人们尝试研制一种基于人绒毛膜促性腺激素β亚基抗体的疫苗，这种抗体决定了这种激素独特的生物活性和免疫特异性。基于人绒毛膜促性腺激素的疫苗的有效性相当高。据 Talwar G. 等人 (1994) 报道，当人绒毛膜促性腺激素抗体滴度超过 50 ng/ml 时，在 1224 个周期中仅观察到一次妊娠。当抗体滴度低于 35 ng/ml 时，生育力得以恢复。然而，这种疫苗尚未得到应用，因为为了维持一定的抗体滴度，必须每年注射 3-5 次人绒毛膜促性腺激素；几乎每月都需要监测抗体滴度；有报道称，长期使用该疫苗可能导致甲状腺功能减退症，这是由于绒毛膜促性腺激素与促甲状腺激素（TSH）发生交叉反应，以及对卵巢和输卵管中含有绒毛膜促性腺激素受体的细胞产生自身免疫攻击。关于使用该疫苗后妊娠过程的动物实验和女性实验数据非常少，且相互矛盾。

在使用促性腺激素治疗不孕症和进行体外受精（IVF）时，会检测到人绒毛膜促性腺激素抗体。根据Sokol R.等人（1980）的研究，在3个疗程的含人绒毛膜促性腺激素药物治疗过程中，患者产生了抗药性。在本例中，检测到的抗体对人绒毛膜促性腺激素LH具有高亲和力，对FSH具有较低的亲和力。Baunstein G.等人（1983）在使用更年期促性腺激素和人绒毛膜促性腺激素治疗不孕症后，在女性血清中检测到了亲和力较低、特异性较高的人绒毛膜促性腺激素抗体。有人认为，这些抗体可能导致亚临床流产，从而被伪装成原因不明的不孕症。

Pala A. 等人 (1988) 的研究发现，自然流产后数月内仍可检测到人绒毛膜促性腺激素抗体。该研究指出，人绒毛膜促性腺激素抗体会干扰 hCG 受体复合物的形成，并抑制其生物学效应。Tulppala M. 等人 (1992) 的研究发现，自然流产和人工流产后均可检测到人绒毛膜促性腺激素抗体。作者指出，这些抗体不会因添加人绒毛膜促性腺激素而受到抑制，而通过疫苗进行人工致敏后，添加人绒毛膜促性腺激素会使这些抗体失活；他们还认为，存在人绒毛膜促性腺激素抗体并不一定会导致流产。

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