違反止血系統和懷孕流產

止血系統的狀態決定了母親和胎兒妊娠的過程和結果。近年來，已有大量的出版物指出了習慣性流產，胎兒死亡，胎盤早剝，子癇發展，宮內發育遲緩等易溶血並發症的重要作用。

止血的基本機制

止血系統或血液聚集狀態（PACK）的調節系統被稱為生物系統，其確保調節血液的聚集狀態並維持生物體必需的止血潛能。PACK系統是馬賽克，即 血流不同部位的止血潛力不盡相同。這個狀態對於功能係統來說是正常的。血液聚集狀態的調節系統包括：

• 系統的中樞器官 - 骨髓，肝臟，脾臟;
• 周圍組織 - 肥大細胞，子宮內膜和血管壁的其他層，血細胞;
• 當地監管體系 - 自主神經系統，皮質下結構。

止血系統受複雜的神經體液機制調節。這些機制創造了一些條件，在這些條件下，在一般血管內凝血過程中系統的正常功能期間，局部開始的凝血過程（停止出血所必需的）不會通過。

止血系統有四個主要環節：

1. 血管 - 血小板聯結;
2. Prokoagulyantı;
3. 纖溶蛋白單位;
4. 凝血抑製劑的鏈接。

血管 - 血小板聯繫

止血系統的血管 - 血小板連接通常被稱為主要止血。血管內皮在維持循環血的聚集狀態中起著重要作用。這是由於以下功能：

1. 在血液中形成和釋放有效的血小板聚集抑製劑 - 前列環素（花生四烯酸代謝物）的能力;
2. 組織活化劑纖維蛋白溶解的產生;
3. 無法接觸血液凝固系統的激活;
4. 通過將肝素 - 抗凝血酶III複合物固定在內皮上在血液/組織邊界處產生抗凝血劑電位;
5. 從血液中去除活化的凝血因子的能力。

在止血的血小板參與由它們粘附在血管內皮損傷部位的能力來確定，它們的聚集的過程，並形成了初級血小板塞的，以及它們的維持由血管活性物質分泌血管痙攣能力 - 腎上腺素，去甲腎上腺素，血清素，ADP，等等，並且也構成，積累和分泌促進粘附和聚集的物質。

因此，許多研究已經得出結論，原發性止血主要通過血小板進行，而不是通過血液凝固進行。實現原發止血的主要作用屬於血小板的粘附聚集功能。

粘著-血小板受損血管壁部，血管壁以mikrofibrinu和彈性kkollagenovym纖維的粘合性。該方法的主要的輔因子是血漿鈣離子和蛋白在血管內皮細胞合成-血管性血友病因子和血小板膜糖蛋白。粘附的生理目的是關閉血管壁的缺陷。在粘附的同時，血小板聚集進行。因此 血小板不僅彼此膠合，而且還附著在附著血小板，從而形成止血塞。在血小板粘附和聚集過程sekrektiruyutsya含有增強聚集過程的物質和形成其第二波活性顆粒。的血小板因子反應釋放- ADP，腎上腺素，去甲腎上腺素，血清素，antigeparinovogo因子，β-血小板球蛋白，等等後來分泌含有溶酶體酶（釋放反應II）的顆粒。產生腎上腺素，去甲腎上腺素和血清素不僅增強聚集，同時也有助於其在血管損傷部位伴有固定可靠的血小板栓血管痙攣二次。的止血區的血小板和血漿因子的相互作用形成的凝血酶，這不僅增強血小板聚集，而且還與纖維蛋白凝塊形成形成血液凝固的刺激物，這成為緻密和不透的血漿和乳清，是它的回縮。

在很大程度上，在血小板和血管壁中發現前列腺素後，血小板聚集的機制變得清晰。各種聚集劑激活磷脂酶A1，其導致花生四烯酸（一種有效的聚集劑）的磷脂切割。在前列腺素合成酶的影響下，形成前列腺素的環內過氧化物，其刺激血小板纖維性顫動並具有強大的聚集作用。在血小板中的血栓素合成酶的影響下，合成血栓素A1。後者促進血小板中Ca ²⁺的轉運，導致形成ADP-主要內源性聚集刺激物。腺苷酸環化酶調節cAMP-通用生物轉運蛋白的水平，腺苷酸環化酶催化ATP-cAMP的反應。

類似的過程發生在血管內皮 - 在來自花生四烯酸的前列腺素合成酶的影響下，形成前列腺素內過氧化物。此外，在前列環素合酶的影響下，前列環素（前列腺素L）形成，其具有強烈的解聚作用並激活腺苷酸環化酶。

因此，所謂的。血栓素 - 前列環素平衡是血管壁張力和血小板聚集狀態的主要調節者之一。

促凝血止血

在凝血過程中，血漿中含有的化合物（促凝血劑）參與進來。這是一個複雜的多階段酶過程，可以有條件地分為3個階段。

• 階段I - 導致形成活性複合物或凝血酶原酶的凝血酶原的反應複合物。複合物的組成包括因子X，血小板（磷脂），V因子和Ca ²⁺離子的第三因子。這是最困難和最長的階段。
• II期 - 在凝血酶原酶凝血酶原進入凝血酶的影響下。
• III階段 - 在凝血酶影響下纖維蛋白原進入纖維蛋白。

凝血酶原酶形成的關鍵是凝血X因子的激活，這可以通過觸發凝血過程的兩個主要機制來實現，即外部和內部凝血。

通過外部機制，血漿中的組織血栓形成蛋白（III或磷脂 - 載脂蛋白III複合物）的攝入刺激凝結。該機制由凝血酶原時間（PT）測試確定。

利用內部機制，凝血在沒有組織凝血活酶參與的情況下進行。以這種方式凝血的觸發因素是因子X的激活。因子X的激活可以由於在損傷血管壁時與膠原蛋白接觸或由激肽釋放酶，纖溶酶或其他蛋白酶酶促發生。

無論是外部還是內部凝血途徑，磷脂膜上都會進行因子的相互作用和活化，在磷脂膜上蛋白質凝血因子在Ca離子的幫助下被固定。

血漿凝血因子的命名：

• 我 - 纖維蛋白原;
• II - 凝血酶原;
• III - 組織凝血活酶;
• IV - 鈣;
• V - 加速因子;
• VI - 因子V激活劑;
• VII - 前康復素;
• VIII - 抗血友病球蛋白A;
• IX - 抗血友病因子B（聖誕節因子）;
• X - 凝血酶原;
• XI - 凝血活酶的血漿前體;
• 十二 - 哈格曼因素;
• XIII - 纖維蛋白酶。

激活血液凝固系統的外部和內部機制不是彼此隔離的。在識別凝血系統的血管內激活時，在它們之間包含“橋”作為診斷標誌。在分析主要凝血試驗結果時，應考慮以下幾點：

1. 在血漿凝血因子中，只有凝血因子VII參與凝血的外部機制，並且由於其缺陷，只有凝血酶原時間延長。
2. 因子XII，IX，XI，VIII和激肽釋放酶原僅參與激活的內部機構，因此，當赤字被破壞，autokoagulyatsionny APTT試驗，而凝血酶原時間一直保持正常。
3. 由於缺乏兩種凝血機制都被關閉的因子X，V，II，I，在所有列出的測試中都揭示了病理學。

除了血液凝固的外部和內部機制外，體內還有額外的激活途徑，這些都包含在“要求”中。最重要的方法是巨噬細胞 - 血液凝固的單核細胞機制。當被內毒素或其他傳染性抗原激活時，這些細胞開始分泌更多的組織凝血活酶。

內源性凝血抑製劑

為了保持血液處於液態並限制血栓形成過程，需要生理抗凝血劑。現在已知天然抗凝劑代表了作用於止血過程不同階段的大量化合物。此外，許多抗凝劑同時影響纖維蛋白原生成，激肽釋放酶 - 激肽系統的產生，補體系統。

天然抗凝血劑被分成初級，一直存在的血漿和所形成的血液成分中獨立地為血液凝塊的形成或溶解的作用，和次級，它出現在血液凝固和纖維蛋白溶解的過程中，由於在基板上的酶的蛋白水解作用。高達75％的天然抗凝血潛力歸因於抗凝血酶III（AT III）。抗凝血酶III是能夠阻斷兩者凝血酶原酶外部和內部機構，因為，如因子XII的抑製劑，夏，IX A，VIII一個，激肽釋放酶，A III結合的纖溶酶。當與肝素形成複合物時，抗凝血酶III的活性增加超過100倍。肝素與抗凝血酶III抗凝劑無關。通過減少抗凝血酶水平III發生特徵是反复血栓形成，肺栓塞，梗塞重易栓狀態。通過減少低於30％的患者抗凝血酶III死於血栓栓塞，肝素和他們的抗凝血作用沒有影響。抗凝血酶III缺乏形成肝素抗性。

天然抗凝劑包括蛋白質C，蛋白質S，α2-巨球蛋白。

蛋白C是由凝血酶和因子Xa激活的酶原。激活與磷脂和鈣結合進行。該過程血栓調節蛋白，蛋白S，這削弱凝血酶的能力的影響下增強激活因子VIII和V.當蛋白質C缺乏明顯的傾向血栓形成，這是在急性DIC，呼吸窘迫綜合徵，和其他觀察到。

在血液凝固和纖維蛋白溶解過程中，由於凝血因子的進一步酶促降解而形成二級天然抗凝血劑。

病理抗凝劑是在正常條件下，血液中消失，但是出現在多種免疫病症的，這些包括抗體的凝血因子，大部分的因素VIII和V（經常分娩後發生，並且大量輸血和免疫複合物 - 狼瘡抗凝，抗凝血酶V） 。

纖維蛋白溶解系統

纖溶系統由纖溶酶原及其激活劑和抑製劑組成。

纖溶酶原激活劑是將纖溶酶原轉化為纖溶酶的一組因子。這些包括諸如kakurokinase，細菌酶的物質。活性纖溶酶很快被抗纖溶酶阻斷，並從血流中消除。激活纖維蛋白溶解以及激活血液凝固，沿著外部和內部途徑進行。

纖維蛋白溶解活化的內部途徑是由於與凝血相同的因素，即 因子XIIa或XIII與激肽釋放酶和激肽原。活化的外部途徑通過在內皮中合成的組織型活化劑進行。組織型活化劑在許多組織和體液，血細胞中都有發現。抑制纖維蛋白溶解的α-2-抗纖溶酶球蛋白alfa2-巨球蛋白，抗胰蛋白酶等人纖維蛋白溶酶系統，適於纖維蛋白凝塊（血栓）和可溶性纖維蛋白單體複合物（SFMC）的裂解。只有過度活化時，才會有纖維蛋白，纖維蛋白原和其他蛋白質的裂解。活性的纖溶酶是纖維蛋白原/纖維蛋白的一致裂解，形成它們的降解產物（FDP），其存在表明纖溶活化。

通常，在大多數臨床病例中，纖維蛋白溶解的激活是次要的，並且與彌散性血管內凝血相關。

在凝血和纖維蛋白溶解過程中，新出現的繼發性天然抗凝血藥物PDD和其他解決凝血因子的藥物具有生物活性，可用作抗血小板藥物和抗凝劑。

目前，免疫性血栓性並發症和遺傳性止血缺陷是有區別的。

妊娠止血系統

它佔主導地位的視圖，根據其在孕婦的身體是用於彌散性血管內凝血綜合徵的發展的某些條件。這導致增加了共同凝結劑電位（凝血因子的總活性），提高血小板的功能活性與它們的數量有所減少，減少隨著PDF，減少以一定的減少其含量的抗凝血酶III的活性纖溶活性。這些功能是補償自適應性質和所必需的正常形成胎兒胎盤和勞動過程中限制失血。止血系統的活化的變化一般血流動力學孕婦起到了很大的作用。對於下血液開始發揮作用代償自適應機制的高凝潛在胎盤系統的正常功能：增加小口徑和外週位置增生毛細血管終端絨毛的數量，降低了胎盤屏障厚度變薄合胞體形成sintsitiokapillyarnyh膜合胞節。

止血系統功能的特徵與子宮螺旋動脈系統的某些變化有關。此 - 在螺旋動脈的壁的滋養層細胞的侵襲，取代內部彈性膜和內介質厚纖維蛋白，內皮的完整性的違反和剝離內皮下膠原結構。在這個過程中，intervillian空間的發展與其固有的形態和血液動力學特徵也很重要。

生理妊娠中止血系統的特徵由子宮胎盤循環系統的形成決定。

儘管存在血小板計數下降的研究，但無並發症的妊娠期血小板水平幾乎沒有變化。隨著血小板計數降低到150,000 / ml以下，需要進行研究以確定血小板減少症的原因。

在懷孕期間，凝血潛能增加，身體正在準備分娩時可能出血。除因子XI和XIII外，所有凝血因子均有所增加。

纖維蛋白原水平的增加始於妊娠第3個月，儘管循環血漿量增加，妊娠結束時纖維蛋白原水平至少增加兩倍。

因子VIII（vWF）的活性也增加，不僅在健康女性中，而且在血友病指標患者和具有維勒布蘭德氏症的患者中也增加。應該記住，對於輕度和中度的這種疾病，這個因素的水平幾乎可以正常。與凝血因子的整體增加相反，妊娠結束時XI因子略有下降，XIII因子（纖維蛋白穩定因子）降低更明顯。這些變化的生理作用尚不清楚。

即使抗凝血酶III水平下降，血液的凝血潛力也增加，蛋白C主要在產褥期中升高，蛋白S在懷孕期間降低並且在分娩後顯著降低。

在妊娠期間，妊娠結束時和分娩時纖維蛋白溶解減少。在產後早期，纖維蛋白溶解活性恢復正常。關於血液中PDF的存在，文獻中有相互矛盾的數據。根據研究結果，在妊娠最後幾個月中，PDP略有增加。根據研究數據，無妊娠並發症，直到分娩開始時才檢測到降解產物含量的增加。根據J.蘭德等人。（1991），纖維蛋白降解產物的一些片段的水平從懷孕16週增加並且在36-40週時達到平台期。然而，妊娠期間PDP的顯著增加很可能是由於血管內凝血激活引起的纖維蛋白溶解過程的反映。

抗磷脂綜合徵孕婦止血系統的變化

抗磷脂綜合徵孕婦的止血系統參數與生理妊娠婦女的差異顯著。自妊娠開始以來，大多數患者的止血血小板計數發生了變化。刺激ADP的血小板聚集比妊娠生理過程高55-33％。在抗血小板治療的背景下維持增加聚集的傾向。

在膠原蛋白作用下血小板的聚集比在懷孕的生理過程中高1.8倍。受腎上腺素影響的血小板聚集率比對照組高39％。如果下治療的影響不能減少這些數字，血小板的這種持久性亢進是用於增加抗血小板劑或目的地其它抗血小板藥物的劑量的基礎。前三個月中間的ristomycin聚集參數仍然在標準範圍內。有研究顯示在患者認為妊娠早期APS具有增加血小板響應於識別的主要是在血小板功能活性的試驗生物誘導劑，如1×10 ADP的影響下聚合的效果³ M和1×10 ⁵中號花生四烯酸。

當評估類型的質量特性任何觀測agregatogramm注意到沒有分解（可逆聚集）暴露於甚至弱刺激ADP 1×10時⁷ M.這是通過在所謂的“非典型”亢進agregatogramm的方向上的曲線的輪廓變化指示。

指標等離子體止血在我三個月也改變相對於對照：有所述AVR的一個顯著加速，到tromboelastogramma縮短指數R + K，顯著更高纖維蛋白凝塊的結構性質 - ITP。

因此，妊娠早期妊娠合併APS的孕婦，觀察到血漿止血過程中出現中等程度的高凝狀態，其發生時間早於與生理妊娠期止血適應相關的高凝狀態。這些變化決定了妊娠早期止血的整體活動過度，不被認為是血管內血栓形成的病理性激活。在懷孕期間極為罕見，我們觀察到DIC標記物 - 纖維蛋白和纖維蛋白原降解產物（PDF）的出現。前三個月的PDF含量不超過2x10 g / l。這是評估止血的血小板和血漿鏈接過度活躍性的基礎，因為高凝狀態和ICE發展的背景不適合妊娠期。

在妊娠中期，儘管進行了治療，注意到止血的血漿連接發生了變化。據披露，APTTV比生理妊娠短10％，而ABD短5％。這些數據表明增加的高凝狀態。血栓 - 彈性圖中也有相同的趨勢：計時凝血r + k指標，Ma參數和ITP值高於生理妊娠。

血小板止血觀察到聚集統計學顯著增加和弱刺激物的作用下增加亢進類型的曲線，表明在孕婦APS，以治療有抗性的血小板的持續性亢進。

儘管正在進行治療，但在妊娠的第三個三月，注意到高凝狀態現象增加的趨勢。纖維蛋白原濃度指數，ABP和APTT指示高凝狀態的發展。儘管與止血片的大量控制有關，但治療措施可以使高凝血保持在接近生理參數的範圍內。

鑑於基本的，天然的凝血抑製劑是由血管壁合成，包括血管胎盤的，極大的興趣來估計纖維蛋白溶酶原激活物抑製劑（PAI）對妊娠的婦女的進展與抗磷脂綜合徵的總活性。在IAP的妊娠測定過程中進行顯示，孕婦抗磷脂綜合徵存在PAI 1和2的胎盤PAI的阻斷作用沒有增加。

最大化個體觀察纖溶酶原激活物抑製劑9.2-9.7單位/ ml（正常數值是0,3-3,5 IU / ml）對相對高的活性和纖溶酶原內容的背景 - 纖溶主基板（112 -115％和15.3-16.3克/升，分別為75-150％和8克/升）。在電平止血系統（thrombinemia）的病理活性的早期跡象我三個月無活性複合物，抗凝血酶III（TAT）被標記僅在觀察單元，這證實了實際的血管內產生的促凝血活性。

研究止血系統的抗凝血機制的成分使得建立蛋白質C（PRC）含量的大變化成為可能，在大多數情況下其水平的降低不取決於孕齡。中國的最大活動量不超過97％，大多數情況下是53-78％（標準70-140％）。

纖溶酶原激活物抑製劑的含量的個體分析II三個月揭示了纖溶酶原激活物抑製劑的顯著增加和75 U / ml的僅在一種情況下，增加的纖維蛋白溶酶原活化劑抑製劑與AT III，45.5％的活性，0.423克濃度的嚴重病理的組合/ l。在所有其他的觀察內容的纖溶酶原激活物抑製劑從0,6-12,7 U / ml的範圍，平均4.7±0.08單位/毫升。另外，在III三個月的纖溶酶原激活物抑製劑含量也仍然很低，波動範圍從0.8至10.7單位/毫升，平均3.2±0.04 U / ml時，僅在一種情況下 - 16.6 U /毫升。考慮到通常在纖溶酶原激活劑抑製劑的含量急劇增加減少了纖維蛋白溶解活性和局部血栓形成（由於修復纖溶抑制）標記的事實，我們可以被認為是缺乏的孕婦APS內皮反應，旨在內皮組分PAI 1的由內皮血管合成的合成壁，並且，更重要的是，不存在胎盤PAI系統部件2的，所產生的胎盤血管。對於提到的接觸因素的可能的解釋可能受到損害的內皮細胞，而且，首先，血管功能孕婦抗磷脂綜合徵的胎盤，可能是由於在內皮上的抗原 - 抗體複合物的固定。

值得注意的是，妊娠中期PrS的活性顯著下降，比對照組低29％。

纖維蛋白溶解系統的評估顯示以下結果：大多數情況下，纖維蛋白溶酶原活性在頭三個月高102±6.4％和濃度15.7±0.0Eg / l; 在妊娠中期，血纖維蛋白溶酶原活性受到更大的波動，從112％到277％，濃度為11.7克/升到25.3克/升，平均濃度為136.8±11.2％，14.5±0.11克/ l。在妊娠末三個月，相似的條件被保留下來：纖溶酶原的活性範圍從10.8到16.3g / l的104到234％（範圍126.8±9.9％），平均為14.5±0.11g / l 。因此，抗磷脂綜合徵孕婦的纖溶潛力相當高。

與此相反，在主纖維蛋白溶解抑製劑α2-巨球蛋白的（阿爾法為2Md）的含量足夠高，在我妊娠中期範圍從3.2至6.2克/升（通常為2.4g / L），平均3.36 ±0,08克/升; 在孕中期分別為2.9〜6.2 g / l，平均為3.82±0.14 g / l。

關於α1-抗胰蛋白酶（alfalAT），其懷孕的所有三個月範圍從2.0到7.9克/升的含量得到了類似的數據。因為CL-Mg和Al-AT抑製劑被緩衝和延遲的間接作用，它們對纖溶系統的活化作用，甚至在孕婦抗磷脂綜合徵的纖溶酶原明顯減少纖維蛋白溶解能力高含量的條件下是類似於在生理妊娠。

上述止血系統的特點強調了妊娠止血對照研究對優化抗血栓治療和預防醫源性並發症的重要性。

對分娩前止血系統的研究表明，止血潛能保持完好，儘管有抗血小板治療，血小板功能亢進的趨勢依然存在。

考慮到患者的抗磷脂綜合徵妊娠是抗血栓藥物，並在出生後有並發症的高風險trombembolicheskih患者抗磷脂綜合徵固有的，極其重要的是止血的產後期的研究。

低估hemostasiograms，出生後立即停止治療可導致迅速發展的高凝和血栓栓塞並發症。研究表明，分娩後，即使在患者接受肝素治療的情況下，凝血潛能仍然很高。止血系統的研究應在分娩後的第1,3,5天進行。在49％的產婦中發現輕微的高凝狀態，而在51％的產婦中，注意到止血系統的激活 - 高凝狀態的增加和PDF的出現。

先天性止血缺陷

目前，我們會非常注重血栓形成傾向的基因決定的形式，其中，像懷孕期間伴有血栓栓塞並發症的抗磷脂綜合徵，並導致懷孕的任何階段的損失。抗凝血酶缺乏，蛋白C和S，肝素輔因子H，因子XII缺乏，和解散gipoplazminogenemiya，disfibrinogenemiya，組織纖溶酶原激活物，Leydenovskaya V基因突變的凝血因子缺陷：遺傳性血栓形成傾向的主要原因。

除了這些違規行為近年來歸因於遺傳性易栓狀態同型半胱氨酸血症 - 中由於酶甲基四氫葉酸還原酶的遺傳性缺陷的條件是在靜脈和動脈血栓形成的風險，並在這方面 - 子癇的可能流產的早期發展。應當指出的是，在最近的一份出版物指出，在歐洲人口的11％，檢測同型半胱氨酸血症。與此病理學中的其他遺傳性止血缺陷不同，妊娠早期的早期丟失已在妊娠的頭三個月。當高同型半胱氨酸血症是非常有效的預防血栓形成是使用葉酸。

在確定患有遺傳性血栓形成傾向的孕婦時，需要對家族史進行非常仔細的評估。隨著在年輕的時候，妊娠血栓栓塞並發症的直系親屬歷史，在使用激素治療，包括口服避孕藥，必須為遺傳性缺陷止血進行測試，其中血栓栓塞並發症的風險極高。

抗凝血酶滅活凝血酶，因子IXa，Xa，XIa和HPa。α1-抗凝血酶的缺乏是高度血栓形成的並且在懷孕期間產生高達50％的血栓形成病例。關於乾擾的不均勻性，這種缺陷的發生頻率從1：600變化到1：5000。

蛋白C使Va和VIIIa因子失活。蛋白質S充當蛋白質C的輔因子，增強其作用。蛋白質C和S的缺乏發生頻率為1：500。蛋白C在懷孕期間不會改變，蛋白S在懷孕後半期減少並且在分娩後很快恢復正常。因此，如果在妊娠期間進行蛋白S的測定，則可以獲得假陽性結果。

近年來，由於V基因因子的突變引起的許多血栓形成傾向的出版物，這就是所謂的萊頓突變。由於這種突變，蛋白C不會影響導致血栓形成傾向的V因子。這種病理學發現9％的歐洲人口。這個突變必須通過因子V Leiden的DNA檢測來證實。Leiden突變的發生頻率差異很大。因此，根據瑞典研究人員的報告，血栓形成孕婦這種止血缺陷的發生率在46％至60％之間，而英格蘭只有14％，蘇格蘭則為8％。