“转移如何立足”：线粒体谷胱甘肽的输入帮助乳腺癌在肺部定植

转移需要特殊的“燃料”和信号—— 《癌症发现》杂志的一项新研究表明，线粒体谷胱甘肽 (GSH) 是一种极其有限的资源。研究人员比较了原发性乳腺癌细胞和转移性乳腺癌细胞的线粒体代谢物，发现在肺癌定植过程中，由于通过 SLC25A39 转运蛋白的输入增加，GSH 会在线粒体中积累。如果关闭谷胱甘肽的这种“输入”，细胞就会失去在新器官中锚定的能力，尽管原发性肿瘤的生长几乎不受影响。这种效应的关键介质是 ISR 应激通路和转录因子 ATF4。

研究背景

对于肿瘤细胞来说，转移不仅仅是一段“旅程”，而是一系列瓶颈：从脱离、迁移到在新器官定植，细胞面临缺氧、营养缺乏和免疫系统压力。越来越多的证据表明，线粒体和局部代谢资源在此过程中起着决定性作用。《癌症发现》 （Cancer Discovery）杂志最近的一篇论文提出了线粒体谷胱甘肽 (GSH) 的概念：其通过 SLC25A39 转运蛋白的输入，被证明是乳腺癌肺部转移存活所必需的，并且与通过 ATF4 激活整合应激反应 (ISR) 有关。

直到最近，哺乳动物还没有明确的谷胱甘肽“输入者”进入线粒体。2021-2022年，多个研究小组表明SLC25A39（以及相关的SLC25A40）发挥了这一作用：SLC25A39的缺失会消耗线粒体（而非整个细胞）的谷胱甘肽库，破坏铁硫簇蛋白的功能，并将谷胱甘肽代谢与呼吸链联系起来。后来，人们描述了一个反馈回路：如果线粒体谷胱甘肽水平低，SLC25A39水平就会升高，帮助恢复平衡。这些基本观察结果为肿瘤学应用奠定了基础。

与此同时，ISR/ATF4 在肿瘤进展中的作用也得到了加强。该通路通过微调蛋白质合成和代谢，帮助细胞在压力下生存；在乳腺癌和其他肿瘤模型中，ATF4 促进休眠细胞的迁移、侵袭和存活，而抑制 PERK-ISR 通路则可降低转移率。此外，激活的基质 ISR 可以为肺转移准备一个“微环境”。在此背景下，定植过程中“线粒体 GSH → 最佳 ATF4 激活”的关联似乎具有生物学可行性和临床相关性。

这对治疗有双重意义：可以尝试阻断谷胱甘肽的输入（SLC25A39 的靶点）或在 ISR/ATF4 水平阻断应激旁路——尤其是在早期定植的“脆弱窗口期”，此时对这些途径的依赖程度最高。在这种情况下，必须考虑到谷胱甘肽的系统性意义：选择性、时机和器官趋向性将是转化这一发现的关键。这篇新文章实际上将这种脆弱性精确地定位在转移期，几乎不影响原发性肿瘤的生长——这是未来临床前策略的重要基准。

如何展示

作者在人类和小鼠模型中结合使用了“组学”和功能测试。

• 线粒体代谢组学：转移性细胞和原发性细胞的比较揭示了肺定植过程中线粒体中 GSH 的选择性积累。
• 基因筛选：SLC25A39 敲除破坏了肺转移（PDX 系）的早期定植，而原发性肿瘤生长保持不变。
• CRISPR 激活筛选：已鉴定出一种旁路通路 ATF4，可部分恢复 SLC25A39 缺乏症中的转移潜能。
• 信号机制：SLC25A39 是转移和缺氧期间 ATF4 最佳激活所必需的——这是线粒体 GSH 与整合应激反应 (ISR) 之间的联系。总而言之：线粒体 GSH 是转移进展的必要且限制性的代谢物。

为什么这很重要？

谷胱甘肽通常与抗氧化保护作用相关，但在这里，无论抗氧化剂的“经典”功能如何，它在肿瘤转移中的作用才是至关重要的。这项研究表明，转移瘤在定植阶段具有特异性的代谢脆弱性——它可以在不影响原发肿瘤的情况下尝试接触转移瘤。这扩展了我们对线粒体如何控制原发灶外肿瘤细胞命运的理解。

SLC25A39 从何而来，谷胱甘肽与它有何关系？

SLC25A39 是最近发现的线粒体谷胱甘肽转运蛋白。它被发现是谷胱甘肽进入哺乳动物线粒体的“门户”；如果没有它，细胞过程和某些组织（例如小鼠的红细胞生成）就会受到影响。这篇新论文有效地将这一基础生物学原理引入了肿瘤转移的领域。

• 事实：当 SLC25A39 增加时，线粒体 GSH 池就会增加。
• 在乳腺癌中：需要这个池来打开 ATF4/ISR 并突破早期定植的“瓶颈”——缺乏氧气、营养、免疫压力。

这对治疗意味着什么（目前的假设）

这个想法很简单：防止转移瘤“导入” GSH 或破坏其压力旁路。

• 靶向 SLC25A39 或调节早期定植脆弱窗口中的线粒体 GSH 库。
• 点击 ISR/ATF4，当 SLC25A39 丢失时，它可以作为“旁路”。
• 结合：与免疫疗法/化学疗法相结合，防止细胞遭受移植到新土壤的压力。

重要提示：系统性干预谷胱甘肽代谢存在潜在风险——健康组织也需要谷胱甘肽。因此，切实可行的方法是选择性靶点（转运蛋白，“应激节点”）和精准时机（转移灶周围窗口）。这是未来临床前测试和药物设计的主题。

容易忽略的细节

• 这种影响是局部的：定植（种植和植入）受到影响，但原发性肿瘤的生长却不受影响。这意味着我们讨论的是转移阶段的特异性，而不是普遍的增殖。
• ATF4/ISR信号不仅仅是一个“应激背景”，更是一个在新环境中生存的功能开关。它的激活能够绕过GSH输入阻滞。
• 在 PDX（患者来源的异种移植）模型中，这种模式被重复，增加了结果的转化潜力。

限制（以及下一步要检查的内容）

• 目前还处于临床前阶段：培养物、小鼠、PDX；尚未研究 SLC25A39/ISR 干预对人类的安全性和选择性。
• 所需工具：SLC25A39 的化学抑制剂/调节剂、线粒体 GSH 抑制的“靶向”标记。
• 了解器官向性很重要：GSH 的输入对于肝脏、大脑、骨骼以及肺部的定植是否同样重要？

结论

癌细胞转移如同一场马拉松，其“第一公里”充满危险。新研究表明，通过SLC25A39输入的线粒体谷胱甘肽，会启动ATF4/ISR应激通路，帮助癌细胞顺利通过。阻断这种输入或剥夺细胞的“旁路”是阻止癌细胞转移的潜在策略。现在，球落到了化学生物学家和临床前开发人员的手中。

来源：Yeh HW 等人。线粒体谷胱甘肽导入通过整合应激反应信号传导促进乳腺癌转移。 《癌症发现》（2025 年 7 月 31 日在线预印），doi:10.1158/2159-8290.CD-24-1556。