血红蛋白是大脑的天然抗氧化防御

一个国际神经科学家团队的论文发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上，该论文从根本上拓展了血红蛋白 (Hb) 在大脑中的作用。除了其经典的氧气运输功能外，星形胶质细胞和多巴胺神经元中的血红蛋白还充当一种假过氧化物酶——一种类似酶的过氧化氢 (H₂O₂)“猝灭剂”，而过氧化氢是氧化应激的关键驱动因素之一。研究人员表明，利用 KDS12025 分子增强这种潜在活性，可显著降低 H₂O₂ 水平，减弱星形胶质细胞的反应性，并抑制阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 模型中的神经退行性病变，以及衰老甚至类风湿性关节炎模型中的神经退行性病变。这暗示了一个新的药物靶点：在不干扰氧气运输的情况下增强大脑的抗氧化“自助”功能。该论文发表于 2025 年 8 月 22 日。

研究背景

血红蛋白传统上被认为是红细胞中的“氧气载体”，但近年来，它也被发现存在于脑细胞中，尤其是在星形胶质细胞和多巴胺能神经元中。在此背景下，氧化应激具有特殊的意义：过氧化氢 (H₂O₂) 发挥着双重作用——既是通用信号“第二信使”，又在过量时成为破坏蛋白质、核酸和线粒体的毒性因子。过量的 H₂O₂ 及其相关的活性氧物质参与了神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）的发病机制，以及与年龄相关的功能障碍和中枢神经系统以外的多种炎症性疾病。因此，寻找不干扰 H₂O₂ 生理信号传导的氧化还原调控“点”途径具有重要意义。

脑内一个关键的细胞因子是反应性星形胶质细胞，它们在疾病和衰老过程中成为过量H₂O₂（包括通过单胺氧化酶B途径）的来源。这种星形胶质细胞失调会加剧星形胶质细胞增生、神经炎症和神经元死亡，从而形成恶性循环。然而，“广谱”抗氧化剂通常无效或不具选择性：它们可能充当促氧化剂，并表现出不稳定的临床结果。因此，需要针对特定细胞和亚细胞区室的解决方案，以抑制病理性过量H₂O₂，同时保持生理性氧化还原信号传导。

在此背景下，人们对血红蛋白本身在脑中的特殊作用产生了兴趣。一方面，血红蛋白的降解和铁/血红素的释放会增加氧化应激；另一方面，越来越多的证据表明血红蛋白具有假过氧化物酶活性，即能够分解过氧化氢 (H₂O₂)，从而抑制脑损伤。然而，这种“自我保护”机制在神经元和神经胶质细胞中的有效性通常较低，其分子机制细节长期以来仍不清楚，这限制了该途径的治疗应用。

当前研究的核心理念并非向大脑“注入”外部抗氧化剂，而是增强内源性抗氧化微机制：在需要的地方——星形胶质细胞和脆弱的神经元——增强血红蛋白的伪过氧化物酶功能。理论上，这种药理学调节可以减少过量的H₂O₂，消除星形胶质细胞的反应性，打破神经退行性病变的恶性循环，同时又不干扰血红蛋白的主要功能——气体运输。

主要发现

作者发现血红蛋白不仅存在于细胞质中，还存在于海马星形胶质细胞、黑质以及多巴胺神经元的线粒体和细胞核中。正常情况下，这种血红蛋白能够分解过氧化氢 (H₂O₂)，并抑制过氧化物造成的损伤。但在神经退行性疾病和衰老过程中，过量的过氧化氢会“淘汰”星形胶质细胞的血红蛋白，从而打破氧化应激的恶性循环。研究团队合成了一种能够穿过血脑屏障的小分子 KDS12025，它能将血红蛋白的假过氧化物酶活性提高约 100 倍，从而逆转这一过程：过氧化氢水平下降，星形胶质细胞增生消退，血红蛋白水平恢复正常，神经元获得生存机会——同时血红蛋白的氧气转移不受影响。

它在化学和细胞层面上是如何起作用的

最初的线索来自H₂O₂降解试验：一系列带有供电子氨基的衍生物增强了过氧化物酶样反应的活性，其中血红蛋白、H₂O₂和“增强剂”分子形成稳定的复合物。在培养和动物模型中，对血红蛋白进行基因“沉默”完全消除了KDS12025的作用——这直接证明血红蛋白是靶点。同样值得注意的是“定位”发现：星形胶质细胞核仁中血红蛋白的富集可能保护细胞核免受氧化损伤——这是大脑另一层潜在的抗氧化防御。

疾病模型显示了什么

这项研究结合了生物化学、细胞实验和体内实验方法，研究了多种病理学，其中H₂O₂和活性氧起着主导作用。在动物模型中，作者观察到：

• 神经退行性病变（AD/PD）：在 Hb 假过氧化物酶 KDS12025 激活的背景下，星形胶质细胞中的 H₂O₂ 减少，星形胶质细胞增生减弱，神经元保存。
• ALS 与衰老：在严重的 ALS 模型中改善运动技能，甚至延长生存期；对大脑衰老有益。
• 中枢神经系统之外：类风湿性关节炎的疗效迹象，强调了不同组织中氧化应激机制的共性。
  关键点：该效果是在不破坏血红蛋白气体转运功能的情况下实现的——血红蛋白的气体转运功能是任何与血红蛋白“博弈”的薄弱环节。

为什么这种方法看起来很有前景

传统的抗氧化剂常常“失准”：要么作用过于非特异性，要么在临床上效果不稳定。而这里的策略有所不同——并非一次性捕获所有地方的自由基，而是在正确的位置（星形胶质细胞）和正确的环境（过量的H₂O₂）下调整细胞自身的抗氧化微机器，并且不影响过氧化物的正常信号传导功能。这是一种对氧化还原稳态的精准干预，而非“彻底清除”，因此它可能与生理机制相符。

需要注意的细节

• BBB 渗透性：KDS12025 旨在到达大脑并在主要产生过量过氧化氢的地方发挥作用 - 在反应性星形胶质细胞中（包括通过 MAO-B 通路）。
• 结构主题：功效与稳定 Hb-H₂O₂-KDS12025 相互作用的给电子氨基有关。
• 特异性证明：关闭 Hb 会使分子的作用消失 - 这是支持目标精确度的有力论据。
• 广泛的应用：从 AD/PD/ALS 到衰老和炎症疾病 - 其中 H₂O₂ 失调就像一条“红线”。

局限性和下一步

我们面前有一个临床前的故事：是的，模型的范围令人印象深刻，但在人体试验之前，我们仍然需要进行毒理学、药代动力学、长期安全性测试，最重要的是，了解在哪些人和在疾病的哪个阶段增强血红蛋白的假过氧化物酶功能将提供最大的临床益处。此外，氧化应激只是神经退行性疾病发病机制的一个层面；考虑将 KDS12025 与药物联合使用可能是合乎逻辑的（例如，与抗淀粉样蛋白/抗突触核蛋白或抗 MAO-B 方法联合使用）。最后，将“100 倍体外”效果转化为可持续的临床益处是一项单独的任务，涉及剂量、递送和反应生物标志物（包括 MR 波谱、氧化还原代谢物等）。

从长远来看，这能改变什么？

如果这一概念在人体中得到证实，将会出现一类新的氧化还原调节剂，它们并非“抑制”所有自由基化学反应，而是巧妙地增强血红蛋白在特定细胞中的保护作用。这或许可以拓展阿尔茨海默病和帕金森病的治疗手段，减缓肌萎缩侧索硬化症（ALS）的进展，并为年龄相关性疾病和炎症性疾病提供治疗选择，而H₂O₂在这些疾病中的作用早已被讨论。本质上，作者提出了一个新的靶点和一个新的原理：为了神经元的利益，“教导”一种众所周知的蛋白质以略微不同的方式发挥作用。

来源：Woojin Won、Elijah Hwejin Lee、Lizaveta Gotina 等。《血红蛋白作为假过氧化物酶及氧化应激相关疾病的药物靶点》。《信号转导与靶向治疗》（《自然》系列），发表于 2025 年 8 月 22 日。DOI ：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w