胶质母细胞瘤的治疗效果令人鼓舞

纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现了一种名为胶质细胞抑制剂（gliocidin）的小分子，它可以杀死胶质母细胞瘤细胞，而不会损害健康细胞。这一发现或将为这种恶性脑肿瘤的治疗提供一种新的思路。

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为什么胶质母细胞瘤难以治疗？

胶质母细胞瘤仍然是最致命的原发性脑肿瘤之一。目前的治疗方法仅能略微提高患者的生存率。关键挑战：

• 肿瘤异质性：胶质母细胞瘤由多种细胞类型组成，因此很难有效地针对所有细胞类型。
• 基因改变很少：肿瘤缺乏重要的药物靶点。
• 免疫抑制环境：肿瘤抑制身体的免疫反应。
• 血脑屏障：大多数药物无法穿透大脑。

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胶质蛋白酶是如何被发现的？

在《自然》杂志上发表的一项题为《Gliocidin 是一种针对胶质母细胞瘤的烟酰胺模拟前药》的研究中，研究团队对小鼠胶质母细胞瘤细胞进行了超过 200,000 种化合物的高通量筛选。

事实证明，Gliocidin 是一种对胶质母细胞瘤细胞具有选择性毒性但对健康细胞无害的化合物。

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胶质蛋白酶的作用机制

为了阐明其作用机制，研究人员利用 CRISPR–Cas9 筛选技术，识别出影响胶质肽对抗胶质母细胞瘤疗效的基因。他们发现，胶质肽：

• 阻断参与鸟嘌呤核苷酸合成的酶 IMP 脱氢酶 2 (IMPDH2)。
• 这导致：
  • 核苷酸失衡
  • DNA复制过程中的压力，
  • 肿瘤细胞死亡。

糖苷肽是一种在体内被激活的前体药物。一旦被激活，它就会形成一种叫做糖苷肽腺嘌呤二核苷酸（GAD）的形式，这种形式会与IMPDH2结合并阻断其功能。

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小鼠模型中的疗效

在小鼠实验中，胶质肽表现出以下能力：

• 穿透血脑屏障。
• 减缓肿瘤生长。
• 延长生存期。

当胶质肽与化疗药物替莫唑胺（增强参与胶质肽活化的酶 NMNAT1 的表达）结合时获得了特别显著的结果。

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胶乳抑制剂的益处

• 安全性：小鼠没有出现体重减轻、主要器官变化或免疫系统问题。
• 高效：甘油三酸酯与替莫唑胺的联合使用可显著提高生存率。

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结论

胶质母细胞瘤有望成为一种新的治疗方法。其在小鼠试验中的成功，使其成为未来临床试验的有力候选药物。