首次发现精神分裂症认知障碍的机制

精神分裂症的经典故事是“神经元和突触”。但越来越多的证据表明，白质也受到影响，即少突胶质细胞——负责髓鞘化轴突并支持神经元代谢的细胞。慕尼黑的研究人员及其同事“从两个方面”研究这个问题：一方面，他们从人类诱导多能细胞 (hiPSC) 中培养少突胶质细胞及其前体细胞，并研究精神分裂症的遗传风险如何作用于它们。另一方面，他们组建了一个“转化”临床队列，并根据脑白质疾病的 MRI 征象筛选患者。简而言之，研究结果显示：精神分裂症的遗传学与少突胶质细胞程序的紊乱有关，而对于白质“坏”的患者，他们已经培养的 iPSC 少突胶质细胞的外观和行为有所不同——分支更多，信号传导/增殖程序也发生了改变。

研究背景

长期以来，精神分裂症被认为主要是一种“神经元-突触”障碍。然而，大型MRI项目表明，患者存在广泛的白质损伤——弥散MRI模式（FA降低，RD增加）最好用髓鞘形成障碍来解释。这一点在时间上也很重要：白质的活跃形成发生在幼儿期至青少年期，并在成年早期结束——大多数人正是在此时出现症状。这意味着，不仅神经元，少突胶质细胞（OL），即决定传导速度和网络一致性的“髓鞘细胞”，也可能参与发病机制。

这一线索得到了尸检研究和其他“组学”研究的支持：在精神分裂症中，少突胶质细胞数量减少，“髓鞘”基因表达发生改变、形态学改变，甚至髓鞘脂质失衡均有描述；髓鞘缺乏与认知障碍和信息处理速度减慢有关。换句话说，该综合征的部分原因可能来自“白端”——少突胶质细胞支持和传导通路髓鞘形成的缺陷。

从遗传学角度来看，精神分裂症是一种高遗传性的多基因疾病。早期的全基因组关联分析（GWAS）确实发现神经元组富集程度最高，但越来越多的数据表明少突胶质细胞系也参与其中。关键问题出现了：它是继发于神经元还是部分细胞自主的？在活体人体组织中验证这一点非常困难，因此人们使用了定向分化为前体细胞和成熟少突胶质细胞（OL）的iPSC模型（包括过表达SOX10/OLIG2/NKX6.2的加速方案，即所谓的SON方法）。这样的系统使我们能够直接观察遗传风险在OL项目中的“下降”。

《转化精神病学》（Translational Psychiatry）上的一篇新论文弥补了这些空白：作者表明，iPSC-OL/OPC 转录特征在精神分裂症 GWAS 关联中富集，并且在 DTI 上因显著白质异常而被预先筛选的患者中，其自身培养的 iPSC-OL 表现出高度分支的形态和中断的信号传导/增殖通路。这种设计既支持 OL 的细胞自主性贡献，也提出了一种实用方法：根据 DTI/白质对患者亚型进行分层，并精确地在少突胶质细胞轴最脆弱的位置测试“髓鞘中心”干预措施。

这是如何测试的？

作者将他们的 hiPSC-少突胶质细胞/OPC 的转录组与来自死后人体组织的单细胞数据进行了比较，并按分化阶段生成了基因组；然后，他们使用精神分裂症的汇总 GWAS 统计数据（MAGMA 工具）进行了竞争性富集。同时，在精神分裂症患者和健康对照者的临床队列（N = 112）中进行了弥散张量磁共振成像 (DTI)，并使用 DTI 参数根据白质损伤程度对参与者进行分层；从严重损伤的亚组中取出皮肤/血细胞，重编程为 hiPSC 并分化为少突胶质细胞（患者 N = 8，对照组 N = 7）。在这些“个性化”细胞中评估了形态（分支、分支长度、节点数）和转录组。

主要发现

• 少突胶质细胞特征在精神分裂症遗传学中富集。hiPSC-OPC/OL 谱与人类死后数据有很好的相关性，并且它们的基因集在精神分裂症 GWAS 关联中显示出显著的富集，表明少突胶质细胞谱系具有细胞自主贡献。
• 患者体内“成熟”OL的形态发生了改变。在来自精神分裂症组的iPSC-OL中，作者观察到与对照组相比，分支总长度增加，“连接点”数量增加，即超分支。
• 信号传导和增殖“关闭”。转录组分析显示少突胶质细胞信号传导和分裂途径失调，这与形态学转变合乎逻辑。
• 体内脑连接。通过DTI-白质（广泛传导障碍，很可能是由髓鞘引起）的筛选策略，有助于精准捕获“寡核苷酸”成分最明显的患者——并将这一特征“转移”到培养皿中。

为什么这很重要？

精神分裂症是多基因疾病，长期以来遗传风险似乎几乎完全与“神经元”相关。这项研究填补了缺失的环节：部分风险直接体现在少突胶质细胞中，而不仅限于神经元功能障碍的继发性后果。其实际意义有两方面。首先，髓鞘中心方法（调节少突胶质细胞成熟、髓鞘再生）获得了更强的生物学立足点，尤其对于与白质密切相关的信息处理症状和认知缺陷。其次，通过弥散张量成像（DTI）进行分层可能有助于识别少突胶质细胞轴为关键因素的患者亚型，并可针对这些患者测试针对性干预措施。

这些方法有何新意以及为何值得信赖

该团队采用了一种已验证的方案，即过表达 SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) 的 hiPSC 进行“加速”少突胶质细胞分化，并将“细胞”数据与人类尸检资料仔细匹配，避免了常见的陷阱（例如过度整合过程中变异性的模糊化、多重比较的保守校正）。至关重要的是，临床部分并不局限于诊断：DTI 方法可以将细胞表型“接地”到白质的个体特征上。总而言之，这增强了关于细胞自主成分结论的可信度。

这与之前的数据如何相符？

大型多中心MRI研究表明，精神分裂症患者的白质广泛破坏，DTI指标的配置与髓鞘形成缺陷最为相似，而髓鞘形成正是OLs所负责的功能。尸检研究发现，OLs存在少突胶质细胞数量减少、髓鞘基因表达改变以及形态学改变。这篇新论文巧妙地将这三个层面——遗传学、体内大脑和细胞——“缝合”成一条因果线。

这接下来意味着什么？

• 亚型生物标志物：DTI 指标与少突胶质细胞通路的循环/细胞标志物的组合可能形成认知结果分层和预测的基础。
• 新的干预点。OL的成熟途径、其分支和增殖的调控——药物调节和认知康复的“辅助”候选点。
• 用于筛选的iPSC平台。从患有严重DTI疾病的患者身上获取个性化的OL——一个便捷的试验平台，用于测试影响髓鞘/分支/信号传导的化合物。

限制

这是一项关联研究：它强烈提示精神分裂症的遗传学与功能性少突胶质细胞特征相关，但并未表明纠正特定基因就能“治愈”该表型。“细胞”亚群较小（8例患者/7例对照），DTI的选择虽然巧妙，但结果却代表了存在显著白质异常的亚型。最后，分支形态并非髓鞘的直接指标；需要在电导率和髓鞘再生水平上进行验证。

简述——三个论点

• 精神分裂症的遗传风险在少突胶质细胞/OPC基因程序中富集；该谱系的贡献是细胞自主的。
• 对于患有白质异常的患者，其培养的 iPSC-少突胶质细胞具有超分支形态和破坏的信号传导/增殖通路。
• DTI→iPSC-OL策略为针对髓鞘形成和认知功能的个性化测试和针对性干预提供了工作基础。

来源：Chang M.-H. 等人，iPSC 模型揭示精神分裂症少突胶质细胞的遗传关联和形态学改变。《转化精神病学》，2025 年 8 月 16 日。DOI ：https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x