间歇训练可“重塑”肝脏并降低 2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗

《科学报告》刊登了一项临床前研究：对诱发2型糖尿病的大鼠进行八周高强度间歇训练 (HIIT)，可以降低胰岛素抵抗并“改善”肝脏代谢。其中的关键因素是相对较新的脂肪因子spexin (SPX)：在HIIT期间，其血清和肝脏中的水平升高，同时肝脏中GALR2受体以及与脂肪分解和线粒体功能相关的代谢调节因子的表达也随之增加。作者对此进行了谨慎的阐述：这些是关联，但它们与糖尿病训练的部分益处由spexin→肝脏轴介导的观点非常吻合。

研究背景

肝脏胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心“驱动因素”之一：即使胰岛素信号“停止”，肝脏仍会持续产生葡萄糖（糖异生）并合成脂肪（脂肪生成）。为了在临床前研究中模拟这种情况，通常使用高脂饮食+低剂量链脲佐菌素 (HFD+STZ) 大鼠方案：HFD 引起的肥胖和炎症会改变代谢，而 STZ 会部分“钩住”β 细胞，使表型更接近 2 型糖尿病 (T2DM) 的晚期阶段。这是一个成熟且广泛使用的模型，尽管它与人类 2 型糖尿病 (T2DM) 的确切相似性取决于残留 β 细胞的质量和诱导方案。

体力活动是“重置”胰岛素敏感性的非药物方法之一。高强度间歇训练 (HIIT) 已引起广泛关注：多项研究表明，它不仅通过减重，还通过能量分子通路（AMPK、SIRT-1、PGC-1α）和线粒体生物合成来改善血糖控制和肝脏/脂肪组织胰岛素抵抗；在人类中，快速间歇训练会在急性训练后增加细胞核内的 PGC-1α。基于此，探究 HIIT 是否也会影响糖异生/脂质代谢的肝结节是合乎逻辑的。

另一个“新变量”是spexin (SPX)，这是一种由14个氨基酸组成的肽/脂肪因子，通过GALR2/3受体调节能量、食欲和脂质代谢。其表达已被描述于肝脏、脂肪组织、骨骼肌和其他器官中；在人类中，低SPX与肥胖和2型糖尿病相关，而运动训练会增加循环中SPX的水平（在有氧/阻力训练方案和老年人中均有体现）。在细胞和动物模型中，SPX抑制糖异生和脂肪生成，并支持脂肪分解和线粒体程序（PPARα/PGC-1α/CPT1A），使其成为训练益处的候选介质。

《科学报告》上的一篇新论文将这些线索串联起来：作者采用HFD+STZ模型，测试8周的HIIT能否降低胰岛素抵抗和肝脏代谢通量（糖异生、脂肪生成），以及这是否伴随SPX→GALR2轴和代谢调节因子（AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A）的激活。该设计有助于理解训练期间SPX的增加仅仅是身体机能改善的标志，还是HIIT与改善肝脏代谢之间机制“链条”的一部分。

研究如何进行

实验采用28只雄性Wistar大鼠，分为4组：健康对照组、糖尿病未训练组、健康组HIIT组和糖尿病组HIIT组（HFD+低剂量链脲佐菌素模型后）。HIIT方案持续8周：每组4-10个间歇训练——2分钟80-100%个体最大运动速度（Vmax）和1分钟低速训练；Vmax通过阶梯跑确定，每两周重新计算一次。评估空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR/HOMA-β和QUICKI指标、炎症/氧化应激指标，并测量肝脏中SPX、GALR2、AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1A（脂肪分解/线粒体）和PEPCK、G6Pase（糖异生）、ACC、FAS、SREBP-1c（脂肪生成）的水平。

他们的发现：代谢“重组”变得更好

与未进行 HIIT 训练的糖尿病大鼠相比，进行 HIIT 训练的糖尿病大鼠表现出：

• 血糖指数更好：HOMA-IR更低，HOMA-β和QUICKI更高；空腹血糖下降。
• 肝脏表达转向“脂肪燃烧”：SPX 和 GALR2、AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1A 更高；糖异生酶 PEPCK、G6Pase 和脂肪生成酶 ACC、FAS、SREBP-1c 更低。
• 抗炎和抗氧化特性：降低肝脏炎症标志物，增强抗氧化活性。作者描述了其对肝脏组织的“总体健康促进作用”。

换句话说，糖尿病大鼠的HIIT同时抑制了糖异生和脂肪生成，并上调了脂肪分解和线粒体，这与胰岛素抵抗的降低相一致。在分子水平上，这伴随着Specxin信号的增强。

为什么 specxin 会参与其中，肝脏与它有什么关系？

Spexin是一种来自脂肪组织的肽，可与2/3号甘丙肽受体结合。临床观察显示，SPX水平低与肥胖、胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）相关；体力活动会提高其水平。从机制上讲，SPX可以降低糖异生和脂肪生成，维持脂肪分解，并增加CPT1A、PPARα和PGC-1α的表达。在这项新研究中，在糖尿病大鼠进行高强度间歇训练（HIIT）的背景下，肝脏中的SPX和GALR2水平增加——这与代谢和胰岛素敏感性的改善相一致，尽管这种因果关系需要直接干预SPX信号传导。

这如何改变人们对 HIIT 对糖尿病益处的看法

人们早已知道，间歇训练方案通常比中等强度的有氧运动更有效地控制血糖。新发现的细节在于这种益处对肝脏的影响：HIIT 不仅能训练肌肉，还能“教导”肝脏减少葡萄糖和脂肪的产生，并更积极地氧化脂肪酸，部分是通过 SPX→GALR2 轴和 AMPK/SIRT-1/PGC-1α 节点实现的。这有助于将 HOMA/QUICKI 指数的经典改善与特定的肝脏目标联系起来。

这里的实用意义（和谨慎）在哪里？

这是临床前工作，但它为未来的转化步骤提供了指导。

• 临床上需要寻找什么：血液中的 SPX 是训练反应的潜在标志；肝脏 AMPK/SIRT-1/PGC-1α 通路是与运动疗法进行药理协同作用的点。
• 研究的负荷类型：以个体最大速度的80-100%进行2分钟“快速”/1分钟“慢速”的短间隔——这些是可能最大程度地改变SPX的“峰值”。（这是对大鼠实验方案的描述，并非针对人类的现成方案。）
• 局限性：大鼠≠人类；样本量n=7/组；未发现SPX/GALR2的直接阻断，因此SPX仍是辅助标志物，而非已证实的致病因素。需要开展针对具有客观肝脏标志物并按运动类型分层的人类随机对照试验。

接下来要检查什么

• 在 HIIT 期间进行 SPX 干预（拮抗剂/激动剂、敲除/过度表达）以阐明因果关系。
• 在小型临床试验中实施一项假设：HIIT 与中度有氧运动、SPX 动力学、胰岛素抵抗和肝脏脂肪（MR 波谱/弹性成像）。
• 评估 HIIT 的长期效果和“剂量”（频率/强度），以及性别/年龄和伴随治疗可能造成的差异。

简要介绍文章的要点

• 大鼠 2 型糖尿病中的 HIIT 降低了胰岛素抵抗，并将肝脏代谢重新转向脂质氧化，同时增加了 specxin 及其肝脏信号传导。
• 改善影响了糖异生（↓PEPCK、G6Pase）、脂肪生成（↓ACC、FAS、SREBP-1c）和能量（↑AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1A）。
• 这些是临床前关联；需要机械和临床确认才能将其转化为对人类的建议。

来源：Khoramipour K. 等人。高强度间歇训练可减轻糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，并同时改善肝脏代谢和 Spexin 信号传导。 《科学报告》，2025 年 8 月 21 日。DOI ：https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8