“并非越早越好”：月经初潮和生育过早与衰老加速和疾病加速相关

巴克研究所和加州大学旧金山分校的一个团队利用人体数据验证了一个古老的进化理论——拮抗性多效性：即有助于早期繁殖的因素可能会加速日后的衰老。他们在eLife上发表的论文表明，初潮和第一次生育发生得越晚，“衰老路径”就越有利——甚至会导致表观遗传时钟变慢，患糖尿病和心脏病的风险也更低。这是利用遗传工具对该理论进行的最大规模的人体测试之一。

研究背景

为什么自然会以加速衰老来“补偿”早期繁殖？经典的拮抗基因多效性理论认为，在年轻时提供优势的等位基因（身高、早熟、早产）可能会在以后——自然选择的力量减弱时——损害健康状况。这在模式生物中早已得到证实，但在人类中，因果证据却并不充分：观察结果中的联系很容易与社会和行为因素混淆。

为了避免混淆，作者采用了孟德尔随机化 (MR) 方法，这种方法将随机分布的遗传变异作为“天然随机化器”。如果与月经初潮较早或首次生育较早相关的 SNP 标记也与表观遗传衰老加速和年龄相关疾病相关，这将支持“早生育↔早衰老”因果权衡的观点。该团队还在约 20 万名英国生物样本库参与者中验证他们的研究结果，测试遗传信号是否在现实世界的健康轨迹中得到复制。

此处应用了本主题的背景。早初潮和早产已与肥胖、2 型糖尿病、高血压和心力衰竭的高风险相关，但尚不清楚这些关联中有多少是“生物学”因素，有多少是环境因素（家庭收入、教育、营养、吸烟）。如果部分影响确实由基因决定，并通过已知的“长期”途径（IGF-1/GH、AMPK/mTOR）传递，那么这有力地证明了生殖年表是年龄相关风险的早期指标，并有助于调整极早期生育事件女性的预防措施（监测体重、血糖和血压）。

最后，这项研究在衰老的进化理论与临床实践之间架起了一座桥梁：通过“硬”标记——表观遗传时钟（GrimAge）、虚弱指数、更年期年龄以及一系列与年龄相关的疾病——进行测试，我们不仅可以评估个体结果，还可以评估整体生物衰老的速度。这为制定更具“性别敏感性”的健康策略奠定了基础，女性的生殖历程不再是单独的篇章，而是其健康生命线的主要预测指标之一。

研究如何进行

作者采用了孟德尔随机化方法 (MR)，这种方法利用遗传变异的随机分布作为“天然随机化器”。他们收集了与月经初潮年龄和首次生育年龄相关的 SNP 标记，将其与数十种衰老和疾病结果关联起来，然后在约 20 万名英国生物银行参与者中对结果进行了回归分析。

• 暴露：月经初潮年龄和第一次生育年龄。
• 结果：父母预期寿命、虚弱指数、表观遗传衰老（GrimAge）、更年期年龄、“筋膜/面部”衰老；疾病 - 2 型糖尿病、冠心病/心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺病、ALC-Gamer 等。
• 使用 Ingenuity Pathway Analysis 分析遗传途径；单独分析介质（例如，BMI）。

主要结果

基因决定的月经初潮和首次生育年龄较晚与以下因素相关：父母预期寿命更长、虚弱程度更低、表观遗传衰老速度更慢、更年期更晚、面部衰老更少，以及患2型糖尿病、心血管疾病、高血压、慢性阻塞性肺病和晚期阿尔茨海默病的风险更低。英国生物样本库的验证表明，11岁前月经初潮或21岁前首次生育与一系列风险加速相关——患糖尿病和心力衰竭的几率几乎增加两倍，肥胖症的几率增加四倍。

• 发现了 158 个显著的 SNP，其中一些位于“长寿”通路：IGF-1/GH、AMPK、mTOR。
• BMI 部分介导了早期生殖事件与 2 型糖尿病和心力衰竭之间的关联（但并不能完全解释这一点）。

衰老生物学的新进展

这篇论文为这一观点提供了直接的人类证据：加速早期生育的基因调整是以牺牲后期健康为代价的。这就是拮抗性基因多效性的作用——在“早点生育”和“更长寿且不患疾病”之间进行权衡。eLife 评级：证据“确凿”，结论重要且跨学科。

如何衡量（结果示例）

为了更清楚地说明我们所关注的内容：

• 衰老的一般标志：
  • 父母去世时的年龄（寿命的代表），
  • 弗雷尔蒂指数，
  • GrimAge（表观遗传时钟）的加速。
• 特定与年龄相关的疾病：
  • 2型糖尿病、心脏病/充血性心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、骨质疏松症、肝硬化、慢性肾脏病。
• 生殖和“外部”迹象：
  • 更年期年龄，
  • 通过 GWAS 特征进行“面部衰老”

为什么它可能有效（机制）

加速青春期和早期生育能力的基因和调控网络通常会调整生长/代谢轴：

• IGF-1/GH - 加速生长和成熟，但从长远来看 - 代价是代谢和心血管风险。
• AMPK/mTOR——“构建与修复”的平衡：向年轻合成代谢的转变可能会减少成年期的“修复”。
• 体脂成分（BMI）是一个部分介质：超重会增加初潮/分娩早期患糖尿病/心脏病的风险。

实际意义（以及不代表的意义）

这些发现并非关乎个人罪责或“万能药方”。这是一幅遗传群体图景，旨在指导女性在早期生殖事件中如何降低可改变的风险。

• 对于哪些人进行监测更为重要：月经初潮<11岁和/或第一次生育<21岁的女性 - 这类女性值得更早、更积极地监测血糖、血压、体重和血脂。
• 性别敏感的预防：女性生殖健康轨迹是年龄相关风险图的一部分，而不是单独的章节。
• 风险环境≠命运：BMI、生活方式、压力、睡眠、紧张——这些“杠杆”仍然可以推动。

优势与局限性

优点：基因设计（减少混杂因素）、广泛的结果样本以及在英国生物样本库的验证。缺点：MR 的典型特征：假设缺乏水平多效性，并且基因预测的暴露量不等于单个人的实际寿命。此外，大多数 GWAS 的研究对象是欧洲人群；能否迁移到其他族群尚需验证。尽管如此，eLife 的评估仍然是“确凿的证据”。

结论

• 月经初潮/第一次生育较晚 - 衰老较慢，与年龄相关的疾病较少（根据 MR 和英国生物银行）。
• 早期生殖事件是加速衰老风险较高的“生物标志”，预防应尽早、更有针对性地开始。

来源：Xiang Y. 等。早期初潮和生育加速衰老相关结局及年龄相关疾病：人类拮抗性基因多效性的证据。eLife 13:RP102447（2025年8月12日）。https ://doi.org/10.7554/eLife.102447.4