妊娠流产的免疫学研究

免疫学检查的适应症：原因不明的习惯性流产；无胚胎史；既往妊娠合并宫内生长迟缓；妊娠任何阶段发生宫内胎儿死亡；自身免疫性疾病和病症；动脉和静脉血栓形成史；血小板减少症；体外受精（IVF）失败。

抗生素治疗和一些物理治疗程序会导致细胞和体液免疫力下降。免疫指标恢复到初始水平需要3至6个月的时间，因此在开始治疗前必须进行免疫学检查。

如果所有免疫指标均降低，则必须联合使用抗菌药物和免疫调节剂。只有在细胞和体液免疫指标恢复正常后才建议妊娠，因为正常的妊娠过程需要身体保持充足的免疫反应。

复发性流产患者的免疫学检查。

• 免疫表型分析

外周血淋巴细胞亚群的免疫表型分析使我们能够识别与常态的偏差，特别是评估负责产生促炎细胞因子和自身抗体的活化细胞的水平。

• 抗体的测定。

抗体有 5 类：

1. IgM - 是机体在抗原刺激后最先产生的抗体，能够有效结合并凝集微生物（抗原）。IgM 的分子比其他免疫球蛋白更大，无法穿透胎盘到达胎儿。
2. IgG 抗体在免疫反应过程中在 IgM 之后出现，渗透到血管外空间并通过胎盘传递给胎儿。
3. IgA - 肠道、肺脏和尿液分泌物中的主要抗体。其主要功能是阻止抗原从表面渗透到组织中。
4. IgE - 正常情况下占血清免疫球蛋白总量的万分之一以下，但发生过敏时，其含量会增加很多倍，可达30倍以上，而特异性IgE的含量则可达到100倍以上。
5. IgD——作用于B细胞表面，发挥调节功能。

评估免疫状态时，需要测定三大类免疫球蛋白（A、M、G）。在原发性感染或持续性病毒感染加重期间，IgM 水平会升高。如果 IgA 水平较低，则不应在治疗期间使用免疫球蛋白，因为可能会引发过敏性并发症。在产科实践中，最重要的是测定针对病毒和寄生虫感染的特异性抗体。

如果存在针对单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和弓形虫的IgG免疫球蛋白，说明患者过去曾接触过这些抗原，并具有免疫力，当单纯疱疹病毒和/或巨细胞病毒感染被激活时，胎儿不会受到严重的损害；而如果有针对弓形虫的IgG抗体，则胎儿根本不会罹患此病。

如果特异性IgM抗体存在而IgG抗体缺失，则提示存在原发性感染。如果特异性IgM抗体和IgG抗体同时存在，则通常提示慢性病毒感染加重。也可能没有加重，但IgM抗体会长期持续存在。

应特别注意那些缺乏针对妊娠期间可能对胎儿造成严重损害的感染（例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫病和风疹）抗体的患者。这些患者被称为血清阴性。接触传染源后，患者会首次发生感染，并因此产生抗体。首先，会出现IgM抗体，即所谓的“血清阴性”状态，患者从血清阴性状态转为特定感染的血清阳性状态。在这种情况下，如果感染导致胎儿畸形，通常需要终止妊娠而不是维持妊娠，尤其是在妊娠早期就观察到血清阳性的情况。

因此，在判断病毒携带时，应同时确定特异性抗体的存在和种类。

干扰素状态的评估似乎是检查中极其重要的一个方面。

干扰素-γ是一类在病毒感染后以及在脂多糖等物质的影响下产生的蛋白质，由巨噬细胞产生的干扰素-α、成纤维细胞产生的干扰素-R和T细胞（Th-1辅助细胞）产生的干扰素-γ组成。干扰素刺激细胞分泌阻断病毒信使RNA转录的蛋白质。与其他细胞因子相比，干扰素的物种特异性更强。

血清干扰素水平过高会干扰胎盘的正常发育，限制滋养层细胞的侵袭，并对胚胎产生直接的毒性作用。本文评估血清干扰素、白细胞自发的干扰素反应、新城疫病毒 (NDV) 诱导过程中白细胞产生的干扰素-α (IFN-α) 以及免疫调节剂诱导过程中产生的干扰素-α (IFN-α) 和干扰素-β (IFN-β)，以便为特定患者选择最有效的诱导剂（新诺韦 (neovir)、多氧碘 (polyoxidonium)、环磷酰胺 (cycloferon)、利多斯汀 (ridostin)、lorifan、伊莫诺凡 (imunofan)、derinat、特穆里特 (temurit)）；以及淋巴细胞在植物血凝素 (PHA)、刀豆蛋白 (ConA)、葡萄球菌肠毒素 (SEA) 诱导过程中产生的干扰素-γ (IFN-γ)。

几乎所有习惯性流产的女性都存在干扰素系统失衡，尤其是在患有慢性病毒感染和自身免疫性疾病的情况下。这种失衡表现为血清干扰素急剧升高，或血细胞在各种诱导物的作用下产生的各种干扰素急剧下降。

• 通过酶联免疫吸附测定（Elisa）测定血清、宫颈粘液和细胞、体外活化淋巴细胞上清液中的促炎和调节细胞因子水平。

目前已知的细胞因子超过30种。传统上，根据其生物学效应，通常将其分为：

• 白细胞介素-白细胞调节因子（其中17种已被研究）;
• 干扰素——主要具有抗病毒活性的细胞因子；
• 具有免疫调节和直接细胞毒作用的肿瘤坏死因子；
• 集落刺激因子-造血细胞因子；
• 趋化因子；
• 生长因子。

细胞因子在结构、生物活性和来源上有所不同，但具有该类生物调节分子的许多相似特征。

细胞因子系统的正常功能具有以下特点：细胞因子的形成和接收具有个体性；作用机制具有级联性；功能具有局部性；冗余性；各组分之间存在相互关联和相互作用。通常情况下，在原发性免疫反应中产生的细胞因子几乎不会进入血液，也不会产生全身效应，也就是说，它们的作用是局部的。

外周血中检测到高水平的细胞因子总是表明细胞因子网络局部功能原理受到破坏，这在伴有免疫系统细胞普遍激活的强烈、长期炎症、自身免疫性疾病中观察到。

细胞因子系统的冗余性体现在：每种类型的免疫系统细胞都能产生多种细胞因子，而每种类型的细胞因子又可以由不同的细胞分泌。此外，所有细胞因子都具有多功能性，且作用具有很强的重叠性。因此，炎症的全身和局部症状是由多种细胞因子引起的：IL-1、IL-6、IL-8、TNFa、集落刺激因子。

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、TNFa 参与 T 淋巴细胞的增殖。这种复制确保了细胞因子级联的可靠性。在特定抗原的影响下，辅助性 T 细胞分化为两个亚群：Th1 和 Th2，它们在主要组织相容性复合体的抗原和产生的细胞因子方面有所不同。Th1 主要分泌促炎细胞因子，而 Th2 为调节性细胞因子，主要引发造血和血管生成等体液反应。

细胞因子释放的普遍性体现在一系列全身效应中。已知感染性休克的死亡率与其说是由内毒素的作用决定的，不如说是由内毒素引入后产生的促炎细胞因子水平升高决定的。

促炎细胞因子最重要的拮抗剂是调节性细胞因子 - il-4、il-10。

因此，尽管细胞因子系统存在多样性，但它代表着一个单一而完整的网络，该系统的紊乱可能导致自我调节的崩溃，免疫反应方向的改变，这在胚胎发育的早期阶段具有特殊的意义。

因此，在妊娠前夕，所有细胞因子参数均处于正常范围内至关重要。正常的妊娠过程很大程度上取决于子宫内膜、滋养层以及随后的胎盘中免疫调节和免疫抑制作用的比例，而细胞因子系统的各个组成部分直接参与其中的调节。

• 自身抗体的研究。

自身免疫是耐受性的镜像，表明身体丧失了耐受性，即对自身抗原的免疫力。通常，免疫系统会通过常规机制抑制淋巴细胞的自身反应性。淋巴细胞的破坏会导致自身免疫性疾病。文献描述了自身免疫发展的多种变体。据推测，细胞内病毒感染会改变“其”细胞的抗原性质，从而可能出现针对“其”细胞的抗体。微生物可能与人体具有共同的抗原，在这种情况下，所有自身反应性B淋巴细胞的清除不足，从而产生自身抗体。此外，还假设在B淋巴细胞、T细胞亚群、巨噬细胞、靶组织和激素水平上存在遗传影响。

自身免疫性疾病在女性中更为常见，病情也更为严重。近年来，世界各地科学家的注意力都集中在人体自身免疫过程上，尤其是在产科实践中。为了了解这些疾病的意义，包括其在产科病理学中的意义，人们开展了大量研究。

产科实践中最主要的自身免疫性疾病是抗磷脂综合征。习惯性流产患者中抗磷脂综合征的发病率为27-42%。

狼疮抗凝物可通过止血方法测定。狼疮抗凝物在产科实践中具有重要意义。据信，血液中狼疮抗凝物的检测是特定水平的磷脂自身抗体（心磷脂、磷脂酰乙醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰酸）对止血状态影响的定性表现。

出现磷脂自身抗体的危险人群是具有以下病史的患者：原因不明的习惯性流产、妊娠中晚期宫内胎儿死亡、动脉和静脉血栓形成、脑血管病、原因不明的血小板减少症、梅毒假阳性反应、妊娠后半期早期中毒、宫内生长迟缓、自身免疫性疾病。

采用Elisa酶联免疫吸附试验测定抗心磷脂抗体、其他磷脂抗体、磷酸乙醇胺抗体、磷脂酰胆碱抗体、磷脂酰丝氨酸抗体和磷脂酸抗体。

研究人员认为，同一个免疫系统细胞库不仅会产生针对磷脂的抗体，还会产生其他抗体：抗DNA抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体和抗精子抗体。据信，这些抗体在免疫性习惯性流产中占比高达22%，在原因不明的不孕症和试管受精失败中占比约50%。

这些抗体既可以针对双链DNA分子，也可以针对单链DNA分子，以及多核苷酸和组蛋白。它们最常在自身免疫性疾病中检测到，但也可能存在没有自身免疫性疾病表现的抗体。其他研究人员并不认同这种观点。根据他们的研究，这些自身抗体是非特异性的，通常是暂时的，目前尚无科学数据解释其在习惯性流产中的作用机制。研究表明，这些抗体应该引起重视，因为它们可能是自身免疫性疾病的标志。尽管目前尚无关于其作用机制的科学解释，但妊娠总是伴随胎盘功能不全、宫内发育迟缓等并发症。

近年来，已有关于激素抗体重要性的研究。CD 19+5+ 抗体是由一群细胞产生的。这些细胞的激活会导致针对正常妊娠过程所必需的激素的自身抗体的产生，这些激素包括：雌二醇、孕酮、人绒毛膜促性腺激素、甲状腺激素和生长激素。

由于自身抗体的存在，CD19+5+ 过量会导致该综合征出现多种临床表现：黄体期功能不全、促排卵反应不足、“卵巢抵抗”综合征、卵巢过早“衰老”以及过早绝经。当自身抗体出现时，活化的 CD19+5+ 作用会导致早期着床障碍、蜕膜坏死和炎症、纤维蛋白样形成障碍以及纤维蛋白过度沉积。在体外受精 (IVF) 过程中，这些患者会经历胚胎分裂和碎裂缓慢、妊娠期人绒毛膜促性腺激素水平缓慢上升、卵黄囊受损以及绒毛膜下血肿。

在我们的诊所，我们只能确定人绒毛膜促性腺激素抗体，并且我们非常重视习惯性流产的这一方面。

同一细胞库会产生针对神经递质的自身抗体，包括血清素、内啡肽和脑啡肽。在这些抗体存在的情况下，会出现卵巢对刺激的抵抗、子宫血液循环减少、子宫内膜变薄、频繁抑郁、纤维肌痛、睡眠障碍（包括盗汗）、惊恐发作等症状。

遗憾的是，许多检测自身抗体的方法尚未标准化，其作用机制尚待明确。医生需要了解在原因不明的流产中存在此类研究方向，并咨询专业的实验室和科室，而不是仅仅通过开具非舒利珠单抗和孕酮处方来解决这个问题。

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