抗磷脂綜合徵和流產

抗磷脂綜合徵是易發生血栓並發症和相關習慣性流產的最常見原因。原發性抗磷脂綜合徵和繼發性 - 如果還有自身免疫性疾病（最常見的是系統性紅斑狼瘡）。在原發性抗磷脂綜合徵和繼發性抗磷脂綜合徵之間的所有參數上沒有很大的區別，只有自身免疫性疾病的症狀加入到第二抗磷脂綜合徵中。還有一個“災難性抗磷脂綜合症”。

抗磷脂綜合徵的病因尚不清楚，據信是病毒感染的作用。抗磷脂綜合徵的發病機制是由於具有異質特異性的自身抗體針對帶負電的磷脂或磷脂結合蛋白。

根據該領域的專家工作組進行的大量研究，法國於2000年9月在上一次研討會上通過了以下抗磷脂綜合徵標準，以比較在不同國家進行的研究。

APS的分類和定義標準

臨床標準

血管血栓形成 - 在任何組織或器官中動脈，靜脈的一次或多次臨床發作。血栓形成應通過多普勒或組織學檢查證實，但淺靜脈血栓形成者除外。為了組織學確認，血栓形成不應該伴隨著血管壁的炎症過程。

在懷孕期間：

• 形態正常胎兒的一個或多個不清楚的死亡超過妊娠10週，具有通過超聲掃描或直接檢查胎兒的正常形態。
• 由於先兆子癇或子癇或嚴重胎盤功能不全導致的一次或多次形態學正常新生兒直至妊娠34週以前的早產。
• 排除造成中斷的解剖，激素和遺傳原因後，在母親懷孕10週前發生三次或更多不明原因的自發流產。

實驗室標準：

• 抗心磷脂抗體IgG和/或IgM同種型在6週的間隔在血液，培養基或2倍以上的高滴度在研究一排，檢查標準ELISAβ2 - 糖蛋白1依賴性抗心磷脂抗體。
• 根據國際血栓與止血協會的指導，按照以下途徑檢查，每6週檢測一次血漿中連續2次或更多次存在的狼瘡抗凝劑：
  • 凝血試驗中磷脂依賴性凝血的延長：活化部分凝血活酶時間（APTT）; 與山羊凝結時間; 用蛇毒研究; 延長凝血酶原時間，Texturin時間。
  • 在正常貧血小板血漿的混合物中無法校正篩選試驗中的凝血時間。
  • 通過向篩選測試中添加過量的磷脂來縮短或校正延長的凝血時間。
  • 排除其他凝血病，即 因子VIII的抑製劑，肝素等。

從排除諸如低水平抗心磷脂抗體，抗心磷脂IgA-抗體，抗β-2-糖蛋白1，抗體凝血酶原，或膜聯蛋白中性磷脂，假陽性反應瓦塞爾曼實驗室試驗標準。

工作組認為這些方法需要進一步研究。至於大多數研究人員認為抗β2-糖蛋白-1在血栓形成發展中起著關鍵作用，這項測試需要實驗室內標準化和技術改進。也許將來這個測試將成為診斷抗磷脂綜合徵的主要標準。

目前，有關抗β2-糖蛋白-1 IgA和IgG在抗磷脂綜合徵發生中的作用的研究已經出現。在缺少心磷脂抗體和BA的情況下，患有臨床抗磷脂綜合徵的婦女組中，檢測到高水平的這些抗體。

根據公佈的數據，習慣性失去妊娠的患者中抗磷脂綜合徵的發生率為27-42％。

這種狀況的人口頻率在我國尚未被研究過，而在美國則為5％。

在內源性刺激的影響下形成兩類抗磷脂抗體：

1. 體外抗磷脂抗體fosfolipidzavisimye通過作用於鈣延長凝固反應²⁺ -在組裝過程中的凝血酶原激活劑複合物（凝血酶原酶）凝血酶原和因子Xa，Va的依賴性結合-狼瘡抗凝物（LA）;
2. 通過基於心磷脂 - 抗心磷脂抗體（AKA）的免疫學測試確定抗磷脂抗體。

在外源性和內源性刺激的影響下可發生磷脂自身抗體。外源性刺激主要與傳染性抗原有關，它們導致形成不會引起血栓栓塞性疾病的瞬時抗體。這種外源性抗磷脂抗體的例子是通過Wasserman反應檢測的抗體。

內源性刺激產生的抗體與內皮止血受損有關。這些抗磷脂抗體引起血栓栓塞性疾病往往與筆觸，在年輕人心臟發作，與其他血栓形成和血栓栓塞，發展Snedona綜合徵。對這種現象的解釋在最近幾年已經獲得，判斷出裝訂存在於自身免疫患者血清中的抗體的情況下，但非感染性疾病，心磷脂，需要血漿成分（輔因子），其被鑑定為β-1糖蛋白beta1- GP-1）。在這種現象更詳細的研究，科學家已經表明抗體與心磷脂從自身免疫性疾病患者血清中分離，僅在UGP-1的存在下與心磷脂發生反應，而抗體對患者的各種傳染病合成心磷脂（AKA）的結合（瘧疾，傳染性單核細胞，肺結核，肝炎，梅毒等），並不需要在系統中的輔因子。此外，在一些情況下，添加的β2 GP-1的抑制的傳染病患者的心磷脂相互作用血清。在該結果的臨床分析證明，與輔因子依賴性抗體與心磷脂的合成有關的血栓形成並發症的發展。然而，其他的數據，即使是在患者的抗磷脂綜合徵，儘管β2 - GP-1的存在下，抗體與磷脂（AFA）的能力使之與心磷脂和其他因子相互作用。因此，具有低親合力抗磷脂心磷脂抗體的結合在很大程度上依賴於輔因子系統比在患有高親合力的抗體的血清中存在的情況下，需要的存在。相反，A.E. Gharavi（1992）強調輔因子依賴性是高度抗體的特徵。以前，在從患者的抗磷脂綜合徵的研究血清已顯示，它們具有的血清中，除了抗磷脂抗體含有大量的各種與陰離子磷脂（載脂蛋白，脂皮質蛋白，胎盤抗凝蛋白，凝血抑製劑，反應性磷脂結合蛋白的c-反應蛋白質等）。

上述數據表明結合心磷脂抗體的至少兩個群體的存在。他們中的一些（“傳染性”抗體）有直接識別帶負電荷的抗原決定簇的磷脂的能力，而其他人（“自體免疫”抗體）與由izfosfolipida一個複雜的表位和β2-GP-1，和其他可能的fosfolipidsvyazyvayuschih蛋白質反應。

血栓形成並發症的發展與“自身免疫”（輔因子依賴性）抗體的合成有關。

在產科實踐具有重要意義狼瘡抗凝物。據信，在血液狼瘡抗凝的識別是用於止血的自身抗體的磷脂（心磷脂，磷脂酰，磷脂酰膽鹼，磷脂酰絲氨酸，fosfatidilinazitol，fosfotidilovaya酸）的某些級別的動作的定性表達。

A. Beer和J. Kwak（1999,2000）的著作中介紹了一種非常有趣的解釋流產免疫方面的方法。作者區分了導致習慣性流產，IVF失敗和某些不育症的5類免疫紊亂。

1. I類 - 配偶在HLA系統上的兼容性以及現在已知的HLA系統抗原與生殖危害的聯繫。據作者介紹，HLA的相容性導致胎槃無效的“偽裝”，並使母親的免疫攻擊成為可能。
2. II類 - 抗磷脂綜合徵，與抗磷脂抗體的循環有關。習慣性流產患者中抗磷脂綜合徵的發生率為27-42％。APS妊娠不成功完成的病理基礎是在子宮 - 胎盤盆地層面出現的血栓並發症。此外，磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺在植入過程中起著“分子粘合劑”的重要作用。當抗體的這些磷脂的存在可能會在細胞滋養層合體滋養分化，導致早孕的死亡受到侵犯。
3. III類免疫疾病包括佔核免疫發生流產22％的抗核抗體，抗組蛋白抗體。如果存在這些抗體，則可能不存在自身免疫疾病的表現，但在胎盤中發現炎症改變。
4. IV類 - 抗精子抗體的存在。有10％的習慣性流產和不育患者出現這種免疫紊亂。當女性患有抗絲氨酸或乙醇胺抗磷脂抗體時，可檢測到抗精子抗體。
5. V類 - 最嚴重的，因為它攜帶45％的IVF無法植入的婦女。在這個類別中，區分了幾個部分。

第一部分與血液中天然殺傷CD 56的含量增加超過12％有關。據作者說，隨著CD 56+的增加超過18％ - 總是胚胎的死亡。這種類型的細胞在血液和子宮內膜中均被確定。除了細胞毒性功能外，它們還合成促炎細胞因子，包括TNFα。其結果是，過量的違反注入工藝促炎細胞因子的，損傷發生滋養層細胞與滋養層疾病，胎盤的後續發展和死亡胚胎/胎兒（類似於由其他作者所獲得的數據）的。

V類的第二部分與CD19 + 5 +細胞的活化有關。10％以上的水平被認為是病理性的。這些細胞的主要重要性與產生對妊娠正常發育至關重要的激素抗體的產生有關：雌二醇，黃體酮，絨毛膜促性腺激素。另外，可能存在抗甲狀腺激素，生長激素的抗體。在CD 19的病理激活+ 5 +開發黃體期不足，到排卵刺激綜合徵卵巢的“耐藥卵巢”過早“老化”，過早絕經應答不足。除了直接影響這些細胞活性過高的列出的荷爾蒙之外，對於植入子宮內膜和子宮肌層以及後來在蛻膜組織中缺乏準備性反應。這表現在蛻膜中的炎症和壞死過程中，違反纖維蛋白的形成，纖維蛋白的過度沉積。

第3部分與產生抗神經遞質抗體的CD 19 + 5 +細胞含量高有關，包括血清素，內啡肽和腦啡肽。這些抗體有助於卵巢對刺激的抵抗力，影響子宮肌層的發育，有助於減少植入期間子宮中的血液循環。如果存在這些抗體，則患者可能患有抑鬱症，纖維肌痛，睡眠障礙，恐慌症。

這種差異化的方法使我們能夠逐個解決不同免疫方面在妊娠習慣性喪失的發生中作用問題的解決方案。不幸的是，臨床實踐中這樣明顯的分工是行不通的。大多數情況下，抗磷脂綜合徵患者可能患有HCG和抗甲狀腺抗體等抗體。

近年來，關於與HLA系統抗原相容性的同種免疫關係問題得到了廣泛的討論。許多研究人員質疑這個問題的存在，考慮到HLA抗原不在滋養層上表達。對這個問題的研究在70年代被提了出來。許多研究人員認為白細胞過敏如紅細胞伴隨著自然流產的懷孕。伴有恒河猴和避孕性衝突懷孕，懷孕最常見的並發症是其中斷的威脅。但即使沒有敏感性，中斷的威脅也是最常見的並發症。即使胎兒嚴重受損及其溶血性疾病導致的死亡，終止妊娠往往不會自發發生。我們多年來所做的工作表明，習慣性流產通常與Rh-和AVO-敏化沒有直接的病因聯繫。頻繁的中斷，特別是7-8週（Rh因子在胎兒中出現的時間）之後，可能導致致敏現象，這使妊娠過程變得複雜。在進行這種懷孕時，有復雜的問題。是否有必要檢查和治療習慣性流產，如果病人的銠宣傳，以便繼續在早期階段的妊娠，可以從它的後期溶血病的水腫形式的果實來獲得。

文獻中特別關注組織相容性抗原在流產中的作用問題。考慮到它們早期形成和穿透胎盤的能力，孕婦生物體對胎兒白細胞抗原的allosensitisation的可能性是足夠高的。白細胞過敏的病因學作用問題被認為是非常矛盾的。許多研究人員在病因學上將白細胞敏感性與流產聯繫起來並推薦免疫抑制治療。

數據分析表明，在健康的經產婦女antileykotsitarnaya致敏更頻繁地發生比女性復發性流產（分別為33.6％和14.9％）。這揭示了一些特點：誰曾多次懷孕婦女結束正常分娩leykosensibilizatsiya是4倍比那些誰中斷妊娠人工流產（分別為33.6％和7.2％）的可能性更大。經常在健康的多核女性血液中檢測到這些抗體，證明其對生殖過程無害。在另一方面，在血液在健康婦女和leukoagglutinating lymphocytotoxic抗體作為比較正常的妊娠，分娩終止發生的頻率增加，而是表示生理病理比給予重要意義的物種izosensibilizatsii。產品protivoleykotsitarnyh抗體是一個自然的過程，因為水果中必須包含移植抗原，其不與他們的母親兼容，而且他們似乎保護胎兒從母親的免疫細胞的破壞作用。

根據研究，在研究流產孕婦的細胞免疫指數時，不可能發現與生理妊娠婦女有顯著差異。與植物血凝素的blast-transformation反應的重要性，淋巴細胞混合培養物中的blast-transformation反應的強度，血清免疫球蛋白的含量在統計學上沒有差異。同時，隨著流產，女性血清顯著更多地刺激細胞免疫，並且在簡單懷孕中檢測到血清阻斷因子。在妊娠的生理過程中，83.3％的女性被診斷為對胎兒抗原具有淋巴細胞致敏作用。在習慣性流產的孕婦中，細胞致敏較弱且不太常見，血清的阻斷作用通常不存在。

顯示的差異表明具有威脅的自然流產的孕婦血清的阻斷性能減弱。顯然，血清的免疫調節性質在妊娠的發展中起著至關重要的作用。隨著血清阻斷性能的降低，導致流產的機制被激活。許多研究人員獲得了類似的數據。

這种血清阻斷性能在維持妊娠中作用的理論並不被許多研究人員所認識。他們的主要動機是有正常懷孕的婦女，沒有阻斷抗體。

而且，用於確定阻斷抗體的方法不規範並且靈敏度低，因此它們可以在不同的實驗室準確地獲得相似的結果。通過混合淋巴細胞培養物的反應檢測阻斷性抗體也具有許多缺陷：

1. 不同患者之間的反應差異甚至相同，但在不同的時間進行;
2. 在阻止活動方面評估抑製程度方面存在困難;
3. 該方法的敏感性未知;
4. 評估結果的方法和標準沒有標準化;
5. 沒有單一的方法來解釋數據。

儘管如此，許多研究人員在流產的免疫因素中考慮了這個問題。據信阻斷性抗體可以以幾種方式起作用。它們可針對母體淋巴細胞上的抗原特異性受體，阻止它們對胎盤組織抗原的反應; 或者它們可以與胎盤組織的抗原起反應並阻斷母體淋巴細胞的識別。還認為阻斷性抗體是針對其他抗體的抗原特異性側（白痴）的抗獨特型抗體，即E. T淋巴細胞表面的受體抗原可以相互聯繫，從而阻止它們對胚胎的作用。有證據表明它們可能與抗HLA-DR抗原和抗Fc受體抗體有關。

除了阻斷抗體之外，還有證據表明淋巴細胞抗體對丈夫淋巴細胞的作用。大多數研究人員認為，它們以及阻斷抗體是正常發生的妊娠的結果。在第一次正常懷孕後檢測到它們的比例為20％，其中64％的人有很多並成功分娩婦女。在習慣性流產的婦女中，他們不太常見（從9％到23％）。

除此之外，還有一些作品表明母親中存在針對父親抗原的嗜中性粒細胞特異性抗體可能伴隨著胎兒嚴重的中性粒細胞減少症。嗜中性粒細胞特異性抗原NA1，NA2，NB1和NC1首先由Lalezari等人 （1960年）。中性粒細胞NB2，ND1，NE1的其他抗原由Lalezari等人發現。（1971），Verheugt F.等人 （1978），ClaasF。等人。（1979）。

N抗原獨立於嗜中性粒細胞表面上存在的其他抗原，如HLA f。導致產生抗體的最重要的抗原是NA1和NB1抗原。嗜中性粒細胞特異性抗體的檢測頻率在0.2％至20％的不同研究中變化。這種差異是由於最近才有檢測這些抗體的方法，並且因為嬰兒嚴重的嗜中性粒細胞減少症是罕見的。大多數情況下，這些孩子很早就會感染，很快就會變成敗血症。因此，作者建議，在所有新生兒中，中性粒細胞減少不明顯，尤其是早產兒，應對母親進行血液檢測，以確定是否存在抗嗜中性粒細胞的抗體。在母親中，中性粒細胞抗體的存在不會產生嗜中性粒細胞減少症，與Rh抗體相似，只要它們不是自身免疫性的。

Ë婦女流產可以被檢測到針對自己的淋巴細胞抗體 - 在女性反复流產的病例中20.5％檢測到，而在妊娠生理，未檢測到它們lymphocytotoxic自身抗體。

血清阻斷性能的降低與配偶與系統HLA抗原（人類淋巴細胞抗原）的相容性有關。HLA系統或舊名稱“主要組織相容性複合體”是一組基因，其蛋白質作為各種細胞表面上的同一性標記，T淋巴細胞通過其自身受體在免疫應答中與其相互作用。他們第一次在移植排斥反應中被發現。HLA由位於第6染色體上的一組基因I，II和III組成。這個系統有一個巨大的多態性，只有在一個染色體內，其基因可能的組合數量是3x10 ⁶。

HLA I類包括HLA-AB和-C基因座 - 這些基因代表與T細胞毒性（CD8 +）細胞反應的肽家族。

對於第二類包括基因座HU \ DP，-DQ和DR-它們主要與T輔助細胞（CD4 +）相互作用。III區基因類型在炎症過程中占主要部分，含有補體成分C2，C4和Bf（備解素因子）的等位基因以及TNF（腫瘤壞死因子）和許多同工酶。另外，最近發現I類分子也與NK細胞相互作用，防止細胞裂解。

一大群NK細胞，19號染色體上發現的免疫球蛋白樣受體 - 即所謂的非經典基因座HLA-E，-F，和G.它們也參與免疫反應，和HLA-G的軌跡上的胎兒滋養層細胞表達。

基因的等位變體具有不同的發生頻率。等位基因頻率的症狀被用作許多病理狀況的遺傳標記。

近年來，人們對HLA系統與各種疾病的聯繫進行了深入的研究。因此，已確認在患有HLA B27等位基因的患者中觀察到95％的關節炎，路透社疾病等自身免疫性疾病，即 這種抗原幾乎比人群中的抗原多20倍。

在86.4％的抗磷脂綜合徵患者中，確定了HLA DQ4。如果你有一個丈夫HLA DQ 201 - 在50％的情況下將會發生變異。

在存在HLA B14配偶時應檢查是否存在腎上腺生殖器綜合徵基因; 在HLA B18，發育異常兒童的概率很高。

當習慣性流產標誌著某些HLA等位基因和表型發生率增加：A19，B8，B13，B15，B35，DR5，DR7其發病率是19％，9.5％，19％，17.5％，22.2％ ，69.6％和39.1％，而無並發症的女性分別為6.3％，3.8％，10.3％，16.7％，29.9％和22.7％。

除HLA表型外，許多研究者認為配偶與抗原HLA的相容性起著非常重要的作用。主要思想是，當與HLA系統的兼容性不產生起到阻斷因子作用的抗體時。如果配偶與2種以上的HLA抗原相容，流產的機率幾乎為100％。

配偶在HLA系統中的相容性及其在繁殖中的長期重要性仍然是免疫學家和助產士關注的領域。關於淋巴細胞治療在使用父親或供體或兩者的淋巴細胞治療習慣性流產方面的作用有一整套研究。這種療法有很多支持者。

與此同時，這種療法的許多反對者認為相容性不太可能發揮作用，並且淋巴細胞療法不能達到與該療法的信徒相同的效果。

從解決這個問題的方法學上不同的方法獲得不同的結果：不同的患者組，不同的注射淋巴細胞數量，不同的妊娠期，在其下進行治療等等。

在文獻中仍然有關於HLA系統的原始觀點根據Chiristiansen OB et al。（1996），親本抗原的相容性效應可以是非免疫起源的。在小鼠胚胎的實驗中，作者證明存在與HLA密切相關的致命隱性基因。某些HLA等位基因純合的小鼠死於胚胎髮生的不同階段。HLA類似的複合體可以和人在一起。如果是這樣，親本HLA相容性可能是次要的，這反映了HLA相關致死基因胚胎的純合性。

在這方面的進一步研究可以更精確地確定HLA在生殖系統中的位置。

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