抗磷脂综合征患者的备孕策略

如果根据既往史怀疑患有原发性抗磷脂综合征：习惯性流产、血栓形成并发症、既往妊娠伴胎儿生长迟缓、妊娠后半期早期出现中毒、妊娠并发症（表现为正常位置胎盘剥离）、妊娠早期绒毛膜剥离，则需进行血液检查、止血造影和狼疮抗凝物检测。在确定狼疮抗凝物时，需要进行一系列研究以确认其免疫或感染性质，因为目前我们尚不具备鉴别诊断的技术能力。我们会进行研究以排除感染，并确定抗磷脂抗体出现的感染原因：

• 宫颈粘液细菌学检查；
• 宫颈PCR诊断——单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、衣原体、支原体、解脲支原体；
• 病毒;
• 免疫状态评估；
• 干扰素状态的评估。

除了这些研究之外，我们还测定了磷脂抗体谱：抗心磷脂抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰乙醇抗体、抗磷脂酰胆碱抗体以及抗磷脂酸抗体。这些抗体在诊断上可能并不那么重要，但在制定治疗策略方面却大有裨益。已知在存在心磷脂抗体的情况下，妊娠后期以及由于宫内生长迟缓、妊娠后半期中毒等并发症而导致的流产。而在存在磷脂酰丝氨酸抗体和磷脂酰胆碱抗体的情况下，早期流产最为常见。

考虑到几乎所有抗磷脂综合征患者均存在持续性病毒感染，因此妊娠准备的第一阶段是抗菌（必要时根据细菌学检查结果和PCR数据进行）、抗病毒和免疫调节治疗。

治疗以代谢复合物疗法开始，并进行系统性酶疗法，至少持续一个月（Wobenzym，每次5片，每日3次）；恢复免疫图谱参数（使用T-活化素、免疫扇贝）；使用个体化干扰素诱导剂恢复干扰素水平。建议使用肠道吸收剂（肠溶凝胶、瑞西汀RD等）。

治疗后，我们会监测止血情况并重新测定狼疮抗凝物。免疫调节治疗后，AFA活性通常会降低。

如果治疗后止血图仍存在变化，则需要使用抗血小板药物和/或抗凝剂，或进行血浆置换。在抗血小板药物中，阿司匹林是最常用且最有效的药物——它是一种前列腺素合成酶抑制剂：它不可逆地抑制血栓素A的合成，抑制血小板释放反应，并降低血小板粘附。

胃溃疡、高血压、阿司匹林过敏者禁用。妊娠早期使用阿司匹林存在争议，因为其致畸性尚未被排除，但大多数研究人员认为可以小剂量使用。由于阿司匹林在体内蓄积的特性，应在预产期前6-10天停用，有时可能会对母亲和胎儿造成出血并发症。但是，如果在服用阿司匹林的背景下存在流产的威胁，那么这样的患者可能会出现出血并发症。阿司匹林的副作用包括恶心、上腹部疼痛、胃糜烂和溃疡性病变、过敏反应（支气管阻塞综合征患者慎用）、出血、血小板减少。

第二类抗血小板药物是腺苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂：库兰替尔、曲仑他、烟酸制剂、解痉药。库兰替尔（双嘧达莫）是继阿司匹林之后最常用的抗血小板药物之一。它有25毫克或75毫克的片剂或糖衣丸剂型。库兰替尔N与普通库兰替尔的不同之处在于，由于减少了片壳中疏水物质的含量，从而加速了活性物质的溶解，因此活性物质从药物配方中释放得更完全、更迅速。此外，片芯中还添加了促进片崩解的赋形剂。

库兰蒂尔抑制磷酸二酯酶和腺苷脱氨酶的活性，激活腺苷酸环化酶，从而促进cAMP和腺苷在血小板和血管壁平滑肌细胞中的积聚，防止其失活。血管壁平滑肌细胞中cAMP含量的增加导致平滑肌细胞松弛。随着cAMP在血小板中的积聚，血小板聚集、粘附以及聚集激活剂、凝血因子和血管收缩剂的释放受到抑制，同时钙离子被滞留在膜结构中。此外，库兰蒂尔还影响花生四烯酸的代谢，通过抑制血栓素合成酶，增加血管壁前列环素的合成，减少血小板中血栓素A2的合成。这还可以降低血小板对受损血管壁的血管内皮、内皮下层和胶原的粘附，延长血小板寿命，防止血小板聚集并阻止生物活性物质的释放。该药物还能增强内皮因子的抗血小板和血管扩张作用，抑制红细胞聚集，并在较小程度上由于血管壁释放纤溶酶原而产生纤溶作用。库兰蒂尔不会增加子宫张力，但能增加肾血流量，改善冠状动脉和脑血流量，恢复酸碱平衡，降低外周阻力，并增强心肌收缩力。库兰蒂尔的一个重要特性是无胚胎毒性。

Curantil 可改善子宫胎盘和胎儿胎盘的血流，并且还因诱导干扰素生物合成而具有免疫刺激作用。

Curantil 的禁忌症包括急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、心力衰竭、严重低血压、出血综合征。其副作用包括恶心、呕吐、头痛、心动过速、腹泻、血压下降、全身乏力。服用该药物时，应避免食用咖啡、浓茶和含黄嘌呤的食物。

第三类抗血小板药物包括膜稳定剂：血小板聚集抑制剂（rheopolyglucin）和其他低分子葡聚糖，它们在血液内膜和有形成分上形成单分子层，在给药后2小时降低血小板的静电张力和聚集能力。其作用持续24小时。血小板计数（BCC）升高，血液粘度降低，纤维蛋白因沉淀而失活，血液的纤溶活性增强。在妊娠期间，它可显著增加胎盘血流量。

禁忌症：过敏、血小板减少、无尿。

该药物不会渗透胎盘，因此在怀孕期间使用是安全的。副作用非常罕见，但很少观察到对血红蛋白过敏的情况。

产科实践中可以使用的抗凝剂主要为普通肝素和低分子量肝素。

普通肝素是一种直接作用的抗凝剂，可阻断凝血酶的生物合成，降低血小板聚集，抑制透明质酸酶活性，并在一定程度上激活血液的纤溶特性。皮下注射该药物后，其峰值作用在3-4小时后观察到。肝素不会渗透胎盘，对胚胎/胎儿没有影响。药物剂量应严格根据个体情况选择。可以静脉注射和皮下注射。可以通过活化部分凝血活酶时间（APTT）比正常值增加1.5-2.5倍来监测肝素的有效性。在肝素的副作用中，值得注意的是骨质疏松症的发展，即使小剂量长期使用肝素和老年人也会出现这种情况。据这些作者称，症状性脊柱骨折的发生率为2-3％。根据Monreal等人的研究。 (1994) 在一项小型研究中，使用 10,000 IU 肝素治疗 3-6 个月，发现脊柱骨折发生率为 15%。

大约 3% 接受未分级肝素（即常规肝素）的患者（研究对象为妊娠期以外的患者）出现免疫性 IgG 相关性血小板减少症，有时还会伴有极其严重的肝素诱发性血栓形成。免疫性血小板减少症的诊断相当困难，但如果在开始肝素治疗后 5-15 天，血小板计数降至 > 100x10 ^{9 以下}/ 或低于初始水平的 50%，则可以怀疑患有该病。出现这种并发症的原因是肝素会受到血小板抗肝素因子 - 因子 4 (PF4) 的影响。这会导致针对肝素 + PF4 复合物的抗体形成，从而导致免疫性血小板减少症和血栓形成。

肝素的不良副作用之一是长期使用肝素会导致抗凝血酶III的消耗，这也可以解释肝素治疗效果不佳，导致高凝状态和血栓形成。增加肝素剂量不会产生效果，继续治疗可能会很危险。

一项大型队列研究显示，接受肝素治疗的孕妇发生大出血的概率为 2%。作者指出，肝素的作用可能会在最后一次注射后持续超过 28 小时，其机制尚不清楚，因为通常 6-12 小时后肝素就失效了。因此建议在分娩前一天停用肝素。如果在服用肝素期间分娩，则需要缓慢静脉注射 1% 的硫酸鱼精蛋白溶液，如果无法确定血液中的肝素含量，则不应一次注射超过一剂，即不超过 1 ml。还应该记住，在妊娠期间通过活化部分凝血活酶时间 (APTT) 监测肝素的作用时，由于凝血因子 VIII 和纤维蛋白原含量增加，APTT 对肝素的反应会减弱。肝素缺乏效果可能会误导医生，因为即使肝素水平显著升高，APTT 水平也可能处于正常范围内。

使用低分子量肝素可避免许多并发症。低分子量肝素由肝素解聚而成。分子量的改变改变了药物的药效学和药代动力学，使其生物利用度更高（98%，而非肝素的30%），半衰期更长，因此在非妊娠期可每日一次给药。然而，近期关于低分子量肝素药代动力学的研究表明，同一女性在妊娠期和非妊娠期的药代动力学存在显著差异，这是由于妊娠期间循环血浆量增加、肾小球滤过率增加以及胎盘产生肝素酶所致。低分子量肝素的清除率更高，稀释体积更大，因此低分子量肝素的浓度在达到峰值后会更快下降，尤其是在妊娠末期。因此，建议每日两次、每12小时使用一次低分子量肝素。低分子量肝素相比肝素具有诸多优势：它不具有抗凝血酶特性，不会引起低凝状态，其抗血栓作用主要与其对Xa因子和脂蛋白相关凝血抑制剂的作用有关；它促进纤溶激活；它对血小板第4因子的作用较弱，因此不会引起免疫介导的血栓形成，并且显然不会引起肝素诱发的骨质疏松症。

低分子量肝素的疗效监测与使用肝素时的方法相同，采用APTT、AVR、TEG、抗Xa和血小板计数。

妊娠期以外的抗磷脂综合征患者可使用间接抗凝剂，最常见的是华法林，一种维生素K拮抗剂。该药物在妊娠期间禁用，因为它会导致畸形（华法林综合征，即药物可穿透胎盘）。华法林在妊娠6-12周内对胚胎的危害最大。因此，如果曾有血栓栓塞并发症病史的患者在妊娠期间服用华法林，那么在妊娠最初几周内，胚胎不会受到太大影响。妊娠确立后应停用该药物，并改用常规或低分子量肝素。

文献中最大的争议在于抗磷脂综合征患者是否需要使用糖皮质激素。这些药物绝对不能在妊娠期以外使用，因为这样通常会扰乱月经周期和排卵。首次使用糖皮质激素的经验发表于 1983 年（Lubbe W. 等人）和 1985 年（Branch D. 等人）。使用 40-60 毫克/天的泼尼松龙和 70-80 毫克/天的阿司匹林取得了良好的效果 - 20 名女性中 60-80% 的患者获得了良好的结果。根据 Pattison 和 Lubbe (1991) 的研究，在更大范围的女性群体中，87% 的患者使用泼尼松龙治疗成功。然而，所有女性都出现了泼尼松龙的副作用，例如库欣综合征、痤疮，有些女性还会出现轻微的感染并发症。这种治疗方案已被许多研究人员使用，并且都注意到了泼尼松龙治疗的副作用，包括妊娠糖尿病，高血压，感染并发症。然而，要引起这些并发症，糖皮质激素的剂量必须超过每天30毫克，并且长期使用。同时，有证据表明，当使用5-10毫克小剂量的泼尼松龙时，糖皮质激素对母亲和新生儿没有不良影响。在怀孕期间，注意到母体血浆结合糖皮质激素的能力增强，这限制了它们通过胎盘的转运，由于胎盘屏障的高酶活性和肝脏的主动破坏，对胎儿的影响微不足道。

糖皮质激素具有许多有益作用：抗炎、抗过敏、抗休克等。

抗磷脂抗体是IgG球蛋白，能够穿透胎盘，对胚胎/胎儿/胎盘的影响与对母体的影响相同——它们会导致血栓形成、胎盘梗塞等。抗凝治疗可以保护母体免受血栓栓塞的侵害，但无法保护胎儿，因为它们无法穿透胎盘。抗血小板药物可以穿透胎盘，但并不能完全阻止血浆高凝状态，从而阻止止血。

因此，建议小剂量使用糖皮质激素，并与抗血小板药物和抗凝剂联合使用。当最佳安全剂量的联合使用效果不足以清除抗磷脂抗体时，建议使用血浆置换术。抗磷脂抗体积累缓慢，一个疗程的血浆置换术足以消除抗磷脂抗体近3个月的致病作用。

血浆置换

目前，传出疗法，特别是血浆置换术，已广泛应用于外科和治疗医院的急性病和慢性病的治疗，最近也应用于妇产科实践。

血浆置换术最初由两组独立的作者于1914年提出：Yurevich和Rosenberg以及Abel等人（美国）。但直到20世纪中期，由于新技术的发展——离心分离、塑料袋、管线和用于连续血浆置换的设备——才开始将其应用于临床。“血浆置换术”一词源于希腊语词根apheresis，意为“移除”、“提取”。目前，治疗性血浆置换术是一种从患者外周血中选择性移除血浆的手术，目的是治疗性地纠正血浆中的蛋白质或细胞组成。治疗性血浆置换术最初用于去除γ-球蛋白，以治疗瓦尔登斯特伦病引起的血液粘度升高。目前，血浆置换用于各种病理状况 - 败血症，大块组织破坏综合征，弥漫性血管内凝血综合征，外源性中毒，自身免疫性疾病，过敏性疾病，特应性和感染依赖性支气管哮喘，哮喘状态。

血浆分离术对约200种疾病类型有效。根据待去除形态基质的成分，治疗方法可分为血浆分离术（从外周血中去除血浆）和血细胞分离术（从外周血中选择性去除各种细胞成分）。因此，在某些情况下，粒细胞分离术（白细胞分离术）用于纠正血液中的细胞成分，例如：成血细胞增多症和血小板增多症（去除粒细胞）、淋巴细胞分离术（去除淋巴细胞）、胚细胞分离术（去除胚细胞）、髓核细胞分离术（将骨髓悬液分离成细胞成分）。

通过治疗性血浆置换术可以清除并降低免疫复合物和循环抗体的形成率，这是将该程序用于治疗多种以免疫紊乱为特征的病理状况的先决条件。为此，进行了治疗性血浆置换术，以降低 Rh 和 ABO 系统不相容的骨髓移植患者的同种抗体、淋巴细胞抗体、抗白细胞抗体、抗肾移植抗体的含量。在妇科实践中，血浆置换术已应用于感染性流产和妇科手术后盆腔腹膜炎患者的综合治疗。Abubakirova AM 和 Baranov II（1993 年）的研究证明了血浆置换术对妊娠中毒症孕妇治疗的有效性。Fedorova TA 成功地将血浆置换术应用于治疗慢性复发性输卵管卵巢炎患者。 Tsakhilova SG（1999）使用血浆置换术治疗妊娠期复发性病毒感染患者。国外文献中引用的关于妊娠期血浆置换术的少数数据主要涉及急性脂肪肝、HELLP综合征和血栓性血小板减少性紫癜的治疗。

关于孕妇免疫紊乱的早期矫正研究，主要涉及血浆置换在Rh致敏治疗中的应用，以预防和治疗胎儿及新生儿溶血病。基于多位作者的研究结果，可以判断血浆置换术在矫正Rh致敏程度高的女性高免疫紊乱方面发挥着积极作用。临床经验表明，血浆置换术的次数、操作的规范性以及血浆输注总量都具有一定的重要性。可以推测，Rh抗体的产生可能会暂时减少。血浆置换术可以显著降低孕妇血液中Rh抗体的滴度，从而减轻胎儿溶血的严重程度。当Rh致敏的表现出现在孕30周后时，胎儿的预后最为良好。然而，在随后的Rh血型冲突妊娠中，抗原依赖性抗体的产生可能会再次增加，因此建议在妊娠期间系统性地进行血浆置换，以纠正Rh血型抗体的滴度。与Rh血型致敏不同，自身免疫过程中的抗体形成率明显较低，这为在患有抗磷脂综合征的孕妇中使用治疗性血浆置换创造了先决条件，使其比Rh血型致敏更有效。

使用血浆置换可以使血液的流变特性正常化，减少高凝状态，减少皮质类固醇药物和肝素的剂量，这对于耐受性差的人来说尤其重要。

血浆置换的治疗效果可分为特异性、非特异性和附加性。

血浆置换的具体效果包括：

• 解毒（消除有毒物质、“疏通”天然解毒系统、抗氧化作用 - 有毒物质的体外生物转化）；
• 重新矫正（降低血液粘度，增加血细胞的变形性，降低血细胞的聚集特性，降低总外周阻力）；
• 免疫矫正（消除抗原、抗体、CIC、免疫活性细胞、“疏通”免疫系统、改变免疫反应的方向）；
• 对外源性和药用物质的敏感性增加；
• 扩散 - 代谢物从器官和组织中扩散。血浆置换的非特异性作用包括：
  • 血流动力学反应；
  • 血细胞重新分布；
  • 激活内分泌系统；
  • 压力反应。

附加效果取决于血浆置换术所需的输液、输血和药物制剂的效果。输血和药物方案的使用可以增强血浆置换术的治疗效果，同时平衡该手术的负面影响。

血浆置换术（级联血浆滤过）有多种改良方法，其原理是在初级过滤器上分离血浆，然后在次级过滤器上去除高分子物质（蛋白质、脂蛋白、循环免疫复合物 - CIC）。对于患有神经内分泌疾病、间脑综合征和肥胖症的患者，近年来开发的特定吸附方法尤其有用，尤其是低密度脂蛋白（LDL）分离术，可以去除致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯。血浆置换术与血浆滤过的区别在于所需设备简单、相对便宜，无需对患者进行仔细的肝素化处理，也无需置管大静脉。

为了进行间歇性离散血浆置换，使用法国“R-70”、“R-80”、“Juan”牌冷冻离心机、“Gemakon-500”、“Gemakon-500/300”塑料袋和容器（含柠檬酸盐防腐剂 - glugicir）、“Gemonetik”、“Dideko”、“Baxter”公司生产的基于重力原理的PF-01设备。

血浆置换技术

血浆置换可以采用间歇（离散）或重力驱动的连续流动方法进行。

间歇性血浆置换的技术如下：

1. 尺静脉穿刺；
2. 引入血浆替代晶体和胶体溶液。移除的血浆体积与血浆替代溶液体积的比例应至少为1:1.2（非妊娠期，妊娠期为1:2）。建议在妊娠中期和晚期将蛋白质制剂引入血浆替代计划，例如100毫升10%白蛋白溶液。
3. 将血液（400-500毫升）输注到“Gemakon-500/300”等塑料容器中。
4. 从血浆中分离血液的有形成分，在冷冻离心机中以软离心模式以 3500-5000 rpm 的速度进行。
5. 将血浆分离到卫星袋中；
6. 重新输入用盐水溶液稀释的血细胞。

建议重复该程序2-3次，一次可提取600-900毫升血浆（不包括血液防腐剂）。疗程包含3次血浆置换。重复血浆置换的适应症取决于每位患者的临床和实验室检查结果。

与间歇性血浆置换术不同，连续性血浆置换术需要插入两条静脉导管。一条静脉通路用于引入输液介质，另一条用于连接血液分离器。患者的血液进入离心机转子，在那里被分离，血浆通过一些管路被移除，有形成分通过其他管路被移除，并与血浆替代溶液混合，然后通过第二条静脉返回患者的血液循环。转子的持续运转确保了操作的连续性。在操作过程中，需要静脉注射5-10千卡肝素以防止血栓形成。连续性血浆置换术使用一套特殊的管路系统、收集袋（容器）、含有柠檬酸钠和葡萄糖的抗凝溶液、晶体、胶体和蛋白质溶液。为了弥补基底细胞癌（BCC）的不足，根据具体情况，在每种情况下分别引入不同作用方向的输液介质。

血浆置换的禁忌症

1. 心血管系统发生明显的器质性变化；
2. 贫血（血红蛋白低于100克/升）；
3. 低蛋白血症（蛋白质水平低于55克/升）；
4. 低凝状态；
5. 免疫缺陷状态；
6. 对抗凝剂、胶体和蛋白质制剂的过敏反应。

相对禁忌症是缺乏静脉通路和外周静脉急性静脉炎。

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血浆置换术相关并发症

1. 虚脱症通常是由于低血压患者血浆置换量不足所致。如果发生虚脱，必须停止血浆置换，并进行晶体、胶体和蛋白制剂的输注治疗。
2. 对输注介质的引入产生过敏反应。在这种情况下，应停止输注溶液，并使用抗组胺药和皮质类固醇。
3. 贫血和心绞痛症状。对于贫血患者，应仔细考虑血浆置换的禁忌症，严重贫血时，应使用新鲜制备的红细胞并开具抗贫血药物。
4. 血液电解质成分紊乱（低钙血症、低钾血症），可能表现为心律失常。必须监测电解质水平并纠正任何出现的紊乱。

文献中还描述了在患有生殖器外病变的患者中，由于注入大量低分子溶液而导致的肺水肿和急性心力衰竭等并发症。上述并发症表明，在进行血浆置换术前，需要对女性进行全面检查——确定其适应症、严格遵守患者的权利、进行血浆置换术，并由训练有素、高素质的人员在场。

我们在抗磷脂综合征患者中使用间歇性血浆置换的经验表明，该疗法可使止血、免疫、生化指标恢复正常，并具有解毒作用，这为将其用于优化习惯性流产患者的治疗方案提供了依据。未来我们将开展这方面的研究，以探索和拓展传出疗法在产科实践中的应用可能性。

因此，在备孕阶段，应进行抗菌、抗病毒、免疫调节治疗，并恢复止血图参数正常化，之后方可怀孕。从预期受孕周期II期开始，我们建议患者早餐后服用5毫克泼尼松龙或1片美替泼尼，以减轻泼尼松龙对肾上腺的影响。

在预计月经来潮前2天，请进行妊娠测试，如果测试结果呈阳性，请进行止血图研究并确定狼疮抗凝物水平。

确定对人绒毛膜促性腺激素自身敏感性的依据是习惯性流产，人工流产史，使用促性腺激素药物刺激排卵；感染性和过敏性疾病和并发症。

妊娠准备与磷脂致敏情况类似。其显著特点是需要纠正黄体期功能不全，这在抗促性腺激素致敏病例中更为常见。建议进行全身酶疗法。此类患者在妊娠期以外的凝血系统疾病非常罕见，但如果存在，建议开具抗血小板药物和/或抗凝剂。糖皮质激素（泼尼松龙、甲基泼尼松龙）在排卵后周期的第二阶段开具，具体时间由直肠温度图确定。剂量根据个体情况确定，需考虑抗体水平、病史负担和个体耐受性。通常情况下，早餐后服用5或10毫克泼尼松龙。在抗体水平非常高的情况下，极少开具15毫克的剂量。

怀孕准备可以减少妊娠前期并发症的发生率：流产的威胁、慢性弥漫性血管内凝血 (DIC) 的发展、抗血栓治疗的持续时间，并减少糖皮质激素的剂量。

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