“注射器里的皮肤”：双相“颗粒状”生物墨水打印真皮并植入

瑞典科学家研发出用于真皮3D生物打印的µInk生物墨水：它是一种双相颗粒状水凝胶，以多孔明胶微球为基础，在其上“植入”人类真皮成纤维细胞，并添加透明质酸基质。这种混合物在注射器/打印机喷嘴中表现为受压液体，并在伤口处再次凝胶化——因此，记者们将其称为“注射器中的皮肤”。在小鼠实验中，打印出的具有极高细胞密度的结构能够存活，并在28天内快速构建细胞外基质、生长出血管并与组织整合。该研究成果发表在《先进医疗材料》杂志上。

背景

• 为什么目前的皮肤替代品与“真皮”相差甚远？大面积伤口和烧伤的临床标准是自体皮片移植（STSG）和/或真皮模板（例如Integra）。它们可以挽救生命并修复缺损，但通常会留下疤痕和挛缩，尤其是在使用薄皮瓣的情况下；疤痕的质量很大程度上取决于移植皮瓣中“深层真皮”的比例。即使是方便覆盖大面积的“网状”皮瓣，由于通过网状细胞愈合，也会留下更明显的疤痕。真皮模板有助于形成“新真皮”，但仍处于无细胞状态，需要分阶段进行，并且无法解决术后最初几周自体细胞/血管不足的问题。
• 为什么3D皮肤生物打印是合乎逻辑的下一步，但却受到生物墨水的阻碍。打印技术可以精准地放置细胞和材料，但传统的均质水凝胶却陷入了“歧路”：
  • 流动性太强——它们会扩散且无法保持形状；硬度太高——它们会压迫细胞，干扰血管的渗透，并且无法打印高密度细胞。此外，重建附属结构（毛囊等）仍然很困难。我们需要一种能够在喷嘴压力下流动，然后立即“聚集成稳定的多孔团块”的生物墨水，并且不会通过剪切杀死细胞。
• 什么是颗粒状（微凝胶，“堵塞的”）生物墨水？为什么它们适用于真皮层？这些“密集堆积”的微凝胶颗粒在静止状态下表现得像固体，在剪切（剪切稀化）下表现得像液体——非常适合注射器/挤压打印和注射。应用后，这种线状材料保持其形状，留下颗粒间的孔隙以促进血管生长；该混合物还可以与软化学物进行“交联”。近年来，这类材料已成为软组织打印的基础。
• µInk 的理念简述。作者将问题的两个层面——细胞和基质——结合起来：他们将人类真皮成纤维细胞植入多孔明胶微球（一种生物相容性“珠子”，化学性质类似于胶原蛋白），然后使用无铜点击化学技术将颗粒与透明质酸基质“粘合”在一起。最终，一种“受压液体，静止固体”的生物墨水得以实现，它能够实现超高细胞密度、打印/注射以及快速募集原位细胞外基质。该构建体在28 天内在小鼠体内生根并形成血管。
• 这种方法如何解决诊所的“痛点”。
  1. 速度和物流：无需长时间培养组织等效物，而是快速制备“活颗粒”，并将“注射器中的皮肤”直接引入伤口或打印成缺损的形状。
  2. 生物学：高细胞性+多孔结构→更好的 ECM 沉积和新血管生成 - 减少疤痕和弹性真皮的关键。
  3. 与自体的兼容性：成纤维细胞很容易从小活检中获得；明胶/HA 是皮肤熟悉的成分。
• 差距依然存在。目前，这项技术在小鼠身上仍处于临床前阶段；要应用于患者，需要全层皮肤模型、长期随访、角质形成细胞/内皮细胞共打印、GMP标准化，以及证明该技术与标准相比确实能够减少疤痕并改善功能。
• 为什么这则新闻在当下如此重要？鉴于STSG/模板的持续局限性以及颗粒生物墨水的成熟度，µInk展示了一种实用的组装方式：“微凝胶载体+柔软结合基质+高剂量自体细胞”。这使得快速、细胞致密的真皮重建方案更加现实，无需漫长的“培养箱”阶段。

为什么这是必要的？

传统的皮肤替代品通常会留下疤痕：它们细胞稀少，生长不良，形成的“正确”真皮基质薄弱。而且，在培养皿中完整地培育厚实复杂的真皮既漫长又困难。作者提出了一种不同的方法：快速组装患者自身成纤维细胞的“砖块”，将其植入多孔微球上，然后将其直接注射/打印到缺损区域，在那里，身体本身将完成完整的真皮。

µInk 生物墨水的工作原理

• 第一阶段：“活颗粒”。多孔明胶微球（本质上是微小的珠子，化学性质类似于皮肤胶原蛋白），原代人类真皮成纤维细胞在生物反应器中繁殖。
• 第二阶段：“粘合凝胶”。透明质酸溶液通过无铜点击化学反应将颗粒粘合在一起。
• 流变学。结果是一种剪切稀化颗粒水凝胶：它在压力下流动并在静止时保持其形状，这意味着它适用于注射器应用和 3D 打印。

实验表明了什么

• 打印和活力：使用 µInk 打印出具有超高细胞密度的稳定微贴片；成纤维细胞活力和表型得以保留。
• 体内实验（小鼠）：皮下植入结构 28 天
  - 血管过度生长
  - 表现出水凝胶重塑
  - 并积累了真皮 ECM（成纤维细胞继续分裂和发挥作用），表明组织整合。
• 应用实践。该材料可以通过针头直接注入伤口——“注射器中的皮肤”——或者可以针对特定缺陷打印一层/形状。

为什么这很重要？

• 速度和密度。时间对于烧伤和慢性伤口至关重要。µInk 可以帮您绕过组织“体积”生长的漫长周期，立即将大量活性细胞导入所需部位。
• 生物学特性更接近正常。微球的高细胞密度和多孔结构促进了基质的生成和新血管的形成，这是无疤痕愈合和弹性的两个关键。
• 诊所物流。该概念与自体移植方法非常契合：取少量皮肤活检→在微球上快速增殖成纤维细胞→为患者伤口打印移植组织。

这与通常的“含细胞的水凝胶”有何不同？

传统的“均质”水凝胶要么流动性太强（容易扩散），要么过于僵硬（会压迫细胞，干扰血管生长）。颗粒状结构为血管提供了孔隙和通道，并具有“两相”结构——兼具机械稳定性和可注射性。此外，明胶载体可生物降解，且与组织“亲近”。

局限性和下一步

目前尚处于临床前阶段（小鼠，皮下囊袋；时间范围为 4 周）。未来：

• 全层皮肤缺损和更长的随访时间；
• 角质形成细胞/内皮细胞和组合全层皮肤测试；
• 过渡到患者自体细胞和烧伤/慢性伤口模型；
• 扩大**GMP 生产**规模（生物反应器、无菌、点击控制）。

来源：Shamasha R. 等人，《用于真皮再生的高细胞密度结构生物制造的双相颗粒生物墨水》，《先进医疗材料》，2025 年 6 月 12 日在线https://doi.org/10.1002/adhm.202501430